Что такое главная пара в кпп: Что такое главная передача и дифференциал автомобиля

Содержание

Передаточные числа КПП и главная пара. — FAQ — База знаний

Взято отсюда: http://www.autoclub-kazan.ru/publication/?id=461

«Каждый из нас, выбирая для покупки новый автомобиль, смотрит на технические характеристики. Если их уметь анализировать, то мы можем спрогнозировать (пусть и не очень точно) характер машины. Таким образом, нам легче будет подобрать «обновку под себя» (ведь мы все разные, как и предлагаемые нам машины). А правильный выбор положительно скажется как на удовольствии от езды, так и на безопасности. Частенько в характеристиках встречаются передаточные числа каждой из передач, а также цифра главной пары. Что они обозначают?

В каждой КПП несколько передач, например, в «механике» чаще всего 5. Для чего их столько нужно? Представьте себе, что 1-я передача — это спринтер. Мощный человек, огромные мускулы ног. Свою «стометровку» 1-я передача (спринтер) пробежит лучше всех. А 5-я передача — это марафонец, который мощным телосложением не выделяется, зато жилист и вынослив. С дистанцией 42 км 5-я передача (марафонец) справится гораздо лучше спринтера (1-я передача). Но вот сдвинуть тяжелую машину с места у марафонца (5-ой передачи) может не хватить сил. Все остальные передачи (2-я, 3-я, 4-я) — это бегуны по своим дистанциям, каждый из них тоже важен.

Даже с относительно слабым мотором машина может быть быстрой из-за правильно подобранных передаточных чисел КПП. Чтобы машина ехала благодаря расходу топлива (а не только накатом с горки), прежде всего нужно передать крутящий момент от двигателя к колесам. Обычно это делается с помощью приводных валов с зубчатыми шестеренками. Например, если на ведущем валу (двигатель) 20 зубьев, а на ведомом (КПП) их 60, то передаточное число будет равно 3 (60:20=3). Соответственно, ведомый вал будет крутиться в 3 раза медленнее ведущего, зато и крутящий момент будет увеличен в 3 раза. В трансмиссии дважды происходит такая трансформация: от двигателя к КПП, с использованием разного количества зубьев (передаточных чисел) для каждого номера передачи; и от КПП к колесам (так называемая главная пара). Чем больше передаточное число каждой передачи и главная пара, тем меньше получается максимально возможная скорость на каждой передаче. «Максималка» считается очень просто. Допустим, главная пара равна 5.0, передаточное число у первой передачи 3.0, какая скорость у машины будет при 6000 об/мин двигателя? Легко определим, что колесо будет вращаться 400 об/мин (6000:5:3=400). А дальше – из учебников школы: V(скорость)=2*3,1418*R(радиус колеса в сборе)*N(об/мин колеса). Отметим, что если вместо первой передачи мы выберем 2-ю (пусть ее передаточное число равно 2.0), то скорость вращения колеса (ну и скорость машины, конечно) при тех же 6000 об/мин двигателя вырастет в 1.5 раза (6000:5:2=600). То есть уменьшая передаточное число, мы автоматически увеличиваем скорость.

А как влияет главная пара? Для ответа интересно сделать обратный подсчет. Допустим, у нас две абсолютно одинаковые машины, но главная пара у первой – 5, а у второй – 4. Каковы будут обороты двигателей этих машин на второй передаче при одинаковой скорости? Одинаковая скорость машин (при тех же колесах) означает одинаковую скорость вращения колеса (допустим, 600 об/мин). Далее просто 600*2*5=6000 у первой машины и 600*2*4=4800 у второй, с уменьшенной главной парой.

После всех этих выкладок мы можем сделать первый вывод: если производитель хочет, чтобы машина не требовала излишней раскрутки двигателя и обладала увеличенной максимальной скоростью на каждой передаче, значит надо уменьшать передаточные числа и главную пару, не помешает и увеличить радиус колеса в сборе.

Ну а если производитель хочет улучшить динамику разгона, то все надо делать наоборот.

Этот принцип действует для всех типов КПП, будь то механика, АКПП, робот или вариатор. В последнем случае вместо двух сопряженных зубчатых передач мы имеем два конуса с непрерывным изменением передаточного числа.

Перед тем, как идти дальше, нам надо сделать одну важную оговорку. Все выводы, к которым мы приходим, сделаны на основе упрощений (без учета аэродинамики, веса авто, ширины покрышек, требований экологичности, и так далее, и тому подобное). Понятно, например, что увеличить скорость обычного серийного автомобиля с 200 до 400 км/ч только с помощью изменения КПП невозможно. Приводить кучу формул для обоснования роста аэродинамической силы смысла нет, нам это и так понятно из жизненного опыта. Зато теперь, рассматривая только КПП без наложения других «сложностей», мы лучше поймем работу именно этого агрегата.

Теперь поближе рассмотрим передаточные числа, забыв на время о главной паре (но примем ее равной 5). Вы, конечно, знаете, что при 5000 об/мин машина разгоняется веселее, чем при 2500. А это значит, что для хорошего разгона очень важно, чтобы при переключении передачи вверх обороты двигателя падали не слишком низко. Самый лучший разгон получается, если мы уложимся в отрезок между оборотами максимального крутящего момента (у 16-клапанных бензиновых двигателей обычно — 4000 об/мин) и максимальной мощности (обычно — 6000 об/мин). Это напрямую зависит от передаточных чисел каждой передачи. Заметим, что ряды передач (если за главный критерий взять «лучший разгон») будут абсолютно разными на таких двух двигателях: первый — максимальный момент при 4500, мощность — при 6000; и второй — момент при 4000 и мощность при 6300. Допустим, что передаточное число у первой передачи – 4, у второй – 2. Значит, при переключении на 2-ю передачу обороты двигателя упадут в 2 раза. Почему? А давайте посчитаем, на 1 передаче колесо при 5000 об/мин двигателя вращается 250 об/мин (5000:5:4=250) и при переключении на 2-ю передачу мы получим 2500 об/мин на двигателе (250*2*5=2500). Как Вы заметили, от величины главной пары здесь ничего не зависит. Обороты, при таких передаточных числах, всегда упадут в 2 раза. Как известно, на 9-ках была та же самая проблема, из-за неграмотного подбора передаточных чисел двух первых передач (3.64 и 1.95 соответственно), что приводило к потере динамики разгона. Поэтому на 1-ой передаче приходилось сильно выкручивать обороты двигателя вверх, что, при постоянном использовании такого приема, плохо сказывалось на синхронизаторе 2-й передачи.

Отсюда вывод: чем ближе передаточные числа, тем более плавным и быстрым будет разгон при последовательном переключении передач. А вот во сколько раз меньше станут обороты двигателя при изменении передачи, сосчитать легко: просто поделите два передаточных числа (низшей и высшей передачи соответственно).

Теперь пора достать из шкафа забытую нами на время главную пару. Как Вы уже заметили, для определения скорости (или при обратной задаче – расчет оборотов двигателя) нам всегда приходится использовать произведение передаточного числа на главную пару. Назовем это произведение ОПЧ (общее передаточное число). Эта величина характеризует, насколько уменьшится скорость вращения колес (по отношению к оборотам двигателя) и, как Вы помните, увеличение крутящего момента. Допустим, ОПЧ меняется от 2.8 до 16.5 (цифры, естественно, приблизительные, для каждой машины есть свой оптимальный отрезок). И вот здесь возникает конфликт в нарезке передаточных чисел. Для плавного разгона передачи должны быть достаточно близкими, как итог – разница между первым и последним передаточным числом получается небольшой. Но тогда, чтобы уместиться в пределы ОПЧ, просто необходимо увеличить главную пару. Это, как Вы помните, ведет к лучшей динамике разгона, но и к уменьшению скорости на каждой передаче, и увеличению необходимых оборотов двигателя (что приводит к увеличенному расходу топлива). Такой выбор (особенно для чисто городских машин) не является оптимальным, ибо приходится чаще переключать передачи, к тому же заставляет держать, даже при спокойной езде, необоснованно большие обороты двигателя. С другой стороны, если уменьшить главную пару, то (вспомните – надо уместиться в промежуток изменения ОПЧ) приходится увеличивать разницу между передаточными числами в КПП. Ага, хвост вытянули – нос завяз. Теперь при переключении вверх обороты двигателя падают слишком сильно. И хороший разгон у нас не получается. Подумаем. А почему бы не уменьшить отрезок ОПЧ? Тогда мы сможем и передачи сблизить, и главную пару уменьшить, получая экономичный автомобиль с хорошим разгоном. В каких-то пределах, не существенно, так и делают производители. Малые изменения в ОПЧ, естественно, ведут к несущественным изменениям в характере машин. А если изменить отрезок ОПЧ кардинально? Например, уменьшить верхний предел ОПЧ с 16.5 (соответствует 1-ой передаче) до 10.5? Оценить подобное «нововведение» Вы сможете и сами лично, особенно, если у Вас «механика». Просто попробуйте стартовать с места не на 1-ой передаче, а на 2-ой. Можно ли так сделать? Конечно. Педаль сцепления в пол, предварительная подгазовка (чтобы увеличить обороты), отпуск сцепления с одновременным нажатием на газ. А будет ли это удобным при каждом трогании с места? Увы, надоест быстро. Но есть и другой аспект: крутящий момент (при передаче от двигателя на колеса) в данном случае увеличится не в 16.5, а только в 10.5 раз, что не лучшим образом скажется при буксировании прицепа, или увеличении массы нагруженного автомобиля, или на плохой грязевой дороге. Каков же выход?

Да просто увеличить количество передач! Передач стало больше, значит их можно разместить ближе друг к другу.

Меня часто спрашивают: почему 4АКПП Вы считаете хуже, чем 5АКПП? Теперь, после вдумчивого обсуждения всех нюансов, Вы и сами, без моей помощи, ответите на этот вопрос. Ибо 4 передачи всегда огромный компромисс: или мы вынуждены максимально удалять друг от друга передаточные числа (недостатки такого подхода мы уже рассматривали), или увеличивать главную пару (со всеми минусами такого решения). При переходе с 4АКПП даже на 5АКПП (6 и 7, конечно, еще лучше) мы получаем «лишний» коэффициент 1.25, который по своему усмотрению мы можем употребить для существенного улучшения «нарезки» передаточных чисел.

Еще раз, очень коротко, повторим выводы:

1. Если требуется:

— реже переключать передачи

— при спокойной езде держать небольшие обороты двигателя

— увеличить максимальную скорость на каждой передаче,

значит производитель уменьшает передаточные числа и главную пару. Ну а если требуется улучшить разгонную динамику, то все надо делать наоборот.

2.Чем ближе передаточные числа, тем более плавным будет разгон при последовательном переключении передач.

3.Чем больше количество передач в КПП, тем лучше.»

Главная пара 3,9 ВАЗ 2110

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Участвовать в обсуждении могут только зарегистрированные пользователи. Войдите на сайт

Главная пара для ВАЗ 2108 (передаточное число 3.94) 63/16 — belais ✔️

Технические характеристикиОписаниеГлавная пара ВАЗ устанавливается в КПП для снижения оборотов двигателя передаваемых на колесо. Пара состоит из вторичного вала КПП и ведомой шестерни, которая крепится на дифференциал. Разделив количество зубьев на ведомой шестерни на количество зубьев на вторичном валу вы получите передаточное число пары. Именно на это число и уменьшает главная пара ВАЗ обороты двигателя передаваемые на колесо.

Самая надежная конструкция главной пары ВАЗ считается 2108, так как вторичный вал в отличии от 2110 идет полнотелый. Эта конструкция намного снижает вероятность поломки. Если вы решили установить главную пару ВАЗ 2108 в КПП 2110, то вам необходимо будет приобрести комплект для установки спортивных рядов. Так как конструкции муфт и посадки шестерен различны.

Размеры:
Размеры главной пары с передаточным отношением 3. 94 (63/16) аналогичны размерам главной пары 3.7 (стандарт) за исключением передаточного отношения. Вторичный вал имеет конструктив ВАЗ 2108. Чем выше передаточное отношение тем выше разгонная динамика, но тем меньше максимальная скорость.

Преимущества:
Установка данной главной пары позволяет повысить разгонную динамику автомобиля, но надо учесть, что максимальная скорость снизится.

Для более удобного и быстрого включения передач вам понадобится короткоходная кулиса (рычаг переключения передач). Данный товар вы также можете приобрести в нашем интернет магазине.

Переходной комплект ГП 2108 под КПП 2110Фотографии

Фотографии и характеристики товара не являются публичной офертой в соответствии с пунктом 2 статьи 437 ГК РФ. Производитель может изменять конструкцию, комплектацию, дизайн, цвет и упаковку товара. Уточняйте интересующую вас информацию до оплаты. Претензии на вышеуказанные изменения без предварительных уточнений не принимаются, транспортные расходы осуществляется за счет покупателя.

Главная пара в кпп

Спортивный ряд КПП и главная пара. Что поставить?У большинства водителей тюнинг ВАЗ 2108, 2109, 21099 и представителей семейства «Самара 2» ассоциируется с расточкой блока, чип-тюнингом, или даже фильтром-нулевиком и прямоточным выпуском в лице банки ПроСпорт 🙂

Но это всё стереотипы. Давайте снова вернемся к установке спортивного ряда в КПП. Ведь более грамотно и разумно подобранные передаточные числа творят чудеса даже с 1.3-литровыми моторами, и даже с 1.1.

Вариантов самих рядов много, различия между ними так-же есть. Существуют две крайности. Первая крайность это когда передаточные числа подобраны для просто таки адской динамики разгона, но при этом уменьшается максимальная скорость. Иногда уменьшается довольно существенно. Вторая крайность это КПП настроенная наоборот на максимальную скорость, но разгоняется до нее машина не сильно шустро.

Большинство коробок передач стараются придти к чему-то среднему между этими крайностями. Т.е. в идеале должен получиться неплохой разгон на первых 2-3 передачах, а дальше машина теряет в динамике, но разгоняется до максимально приемлемой скорости. При этом первая передача может быть как длинной, так и короткой (если она рассчитана, скажем, на буксировку прицепа).

Стандартная КПП «зубил» в принципе относительно сбалансирована, но все-же до идеала ей далеко. Провалы между передачами иногда очень неуместны.

Какой спортивный ряд и главную пару поставить?

В качестве варианта на каждый день + при необходимости «уделать» аналогичные машины – рекомендую 18-ый спортивный ряд с главной парой 4.13. Если целью является драг и максимальная скорость не важна – нужен 7 ряд с главной парой 4.13.

Чтобы было нагляднее приведу передаточные числа стандартной КПП и КПП с 18-ым рядом
Стандарт
1 — 3.63
2 — 1.95
3 — 1.35
4 — 0.94
5 — 0.78

18 ряд
1 — 3.17
2 — 2.10
3 — 1.48
4 — 1.13
5 — 0.88 (можно оставить стандарт, для сохранения максимальной скорости)
Установив 18 ряд мы получаем более сбалансированную коробку с более длинной 1 передачей и без провалов.

За счет отсутствия провалов даже на стандартном двигателе разгон до сотни уменьшится на 1,5-2 секунды.

18 ряд пожалуй лучший вариант для езды по городу. Между прочим, изначально он разрабатывался именно для этого.

Еще один момент, волнующий сейчас практически всех. Расход топлива пусть незначительно, но все-же упал. Машину легче держать на оборотах, когда она уже едет и при спокойной езде необходимости крутить мотор практически нет.

Первая передача длинная. Красиво тронуться со свистом уже не получится, но и время не будет тратиться на пустую шлифовку асфальта. На 1 передаче возможно разогнаться почти до 60км/час, но для экономии топлива в городе можно переключиться на вторую и на 30км/час. На второй до 50км/час, третья до 80, четвертая до 100, хотя на четвертой машина отлично себя чувствует уже на 60км/час

При обгонах 18 ряд показывает себя на 5 с плюсом! На загруженных дорогах обгоны обычно на скорости 80-90км/час. На стандартной коробке 3-я передача уже на исходе, а 4-я еще «не едет». А тут важна каждая секунда!

На 18 ряде при 80 км/час 4-я передача уже едет и хорошо разгоняется до 110 км/час. 5-я передача за счет пары 4.13 тянет уже с 90км/час, на стандартной коробке 5-я служила скорее для поддержания скорости, разгон на ней очень вялый.

Автор: Сочи Авто Ремонт

Многие из автомобилистов не раз слышали о «главной паре», но не все ясно представляют, что это такое — главная пара в автомобиле. Рассмотрим главную пару на примере заднеприводного автомобиля. В заднем мосту находится редуктор заднего моста, который состоит из различных планетарных шестерен. Через двигатель и коробку передач крутящий момент передается на карданный вал, который в свою очередь вращает большую планетарную шестерню.

Главная пара в автомобиле

Число Главной пары вытекает именно из количества оборотов, которое совершает маленькая планетарка для прохождения большого круга.

На большинстве современных легковых автомобилей отношение главной пары колеблется от 3. 7 до 4.3:1. То есть во втором случае маленькая планетарка пройдет большую дистанцию для прохождения одного круга.

Именно та главная пара, которая отличается большим числом — называется короткой главной парой. Короткая главная пара легче разгоняет машину. Грузовые автомобили всегда имеют короткую ГП, ведь для них не важна менее высокая максимальная скорость, для них самое важное — это тяга на низах и возможность преодолеть подъем.

Длинная главная пара замедляет набор скорости, ведь двигателю становится тяжелее раскручивать такую ГП. Зато при достаточно мощном моторе, длинная главная пара будет обеспечивать более высокую максимальную скорость, и в целом более высокую скорость при тех же оборотах мотора, что на короткой ГП.

На мощный заднеприводный автомобиль можно установить самоблокирующийся дифференциал. Такая главная пара позволяет обеспечить равномерное вращение колес в поворотах, а также одинаковое вращение, при том что автомобиль левым и правым колесом стоит на разном покрытии.

Ведь если обычная машина одним колесом станет на лед, а другим на асфальт, колесо стоящее на льду будет буксовать, а колесо остающееся на асфальте не будет получать крутящий момент. Машина с самоблокирующейся главной парой не окажется в такой ситуации, ведь и на то колесо, под которым лед и на то — под которым асфальте, передается равный крутящий момент.

Главная пара с самоблокирующимся дифференциалом очень эффективна на спортивных автомобилях, ведь при разгоне минимизируется вероятность пробуксовки, на которую бы уходило время.

Главная пара может издавать неприятный гул, в большинстве случаев он вызван эксплуатацией редуктора без масла в нем. Как правило гул редуктора заднего моста убирается при установке нового редуктора.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях!

Замена главной пары (вторичного вала и главной шестерни дифференциала) в пятиступенчатой коробке передач автомобилей семейства ВАЗ 2108-2112, с передаточным числом 3.7 или 3,94 (стандарт) на 4. 13 для когда то выпускаемых «зубил» с двигателями 1100 и 5-ти ступенчатой КПП, открывает возможность улучшить динамику вашего автомобиля не прибегая к форсировке мотора.

В городе расход топлива не изменится, на трассе возможно увеличение на 3% при движении с макс скоростью, что несущественно, заметно же улучшится динамика, двигателю будет проще выходить на максимальные обороты, пятая передача станет более рабочей, появиться ровный подхват на всех передачах, станет легче трогаться с места, преодолевать крутые горки, реже придется переключать передачи при спокойной езде или при движении в городском потоке.

Это важно! Вазовские дилеры получили циркуляр, который фактически сообщает о начале отзыва всех автомобилей ВАЗ, оснащенных КПП 2110 и выпущенных до мая 2000 года. Причина конструктивный дефект коробки передач, точнее полый вторичный вал внутри которого идет сквозной канал. Плоское стопорное кольцо вторичного вала может разрушить вал пополам. Дефект опасен: обломки попадают в зацепление шестерен и КПП заклинивает. Бывали случаи, когда обломки вторичного вала пробивали насквозь картер КПП ( так называемая «рука дружбы» ). После дополнительных испытаний ВАЗ изменил форму стопорного кольца, что по словам представителей завода, сняло проблему. На самом деле проблему принципиально не решили, тк. только замена полого 2110 вторичного вала КПП на сплошной 21083 может дать 100% гарантию. Увы, вторичные валы продолжают ломаться. Именно поэтому рекомендуюпереход на ГП 4,13 со сплошным вторичным валом, еще раз подчеркиваю – именно со сплошным, тк. на рынке есть более дешевые варианты ГП 4,13 с полым вторичным валом 2110. Пожалуйста, не пытайтесь сэкономить, в итоге замена картера КПП со всей начинкой выйдет существенно дороже.

P.S. Почему 4.13 ?!
1. не требует установки довольно дорогого и нагруженного6-го ряда.
2. реально улучшается разгонная динамика, без увеличения расхода топлива
3. обороты при максимальной скорости вырастут всего на 500 об/мин
4. максимальная скорость достигается именно с 4,13 на 5-й и она не в коем случае не будет меньше, чем на стандартной КПП, наоборот пара позволит выкрутить двигатель до максимальных оборотов и соотвественно увеличить максимальную скорость. Если будете повторять ошибки « умных механиков», рекомендующих установку пары 4,3 на стандартный ряд, то действительно максималку потеряете, в силу того, что обороты двигателя на максималной скорости увеличатся примерно на 1000 об/мин и двигатель будет попросту«закручиваться». Передачи укоротятся настолько, что трогатся можно будет на 2-й, а первая превратится в суперпонижающую, как на хорошемвнедорожнике. Этот вариант особенно рекомендуется желающим использовать машину в качестве трактора, для освоения целинных земель.

Для достижения максимальной динамики разгона на моторах обьемом 1,5 л. и выше рекомендуется установка 18 ряда КПП с главной парой 3,9. Благодаря этому Вы получите 1-ю длинную ( на ней можно разогнатся до 60км/час, что очень удобно в городе, светофорных гонках и стритрейсинге –это существенно экономит время на переключение и позволяет значительно опередить соперника ) и 2,3,4,5 сближенные укороченные передачи. Это позволит Вам держать мотор воптимальном рабочем диапазоне ( не ниже оборотов максимального крутящего момента ) и при переключении терять минимум кол-ва оборотов за счет сближенных передач. Хозяева переднеприводных машин со станд. КПП наверняка знают, что даже если сильно выкрутить двигатель на 1-й передаче, при переключении на 2-ю обороты сильно падают, снижается динамика разгона. Виной тому-слишком большой разрыв между передаточными числами. 18 ряд КПП расчитан таким образом чтобы обеспечить уверенный, равномерный разгон на всех передачах (1-я и 2-я взяты в качестве примера, на самом деле сближены все передачи.Т.к. передачи сближены – существенно снижается нагрузка на синхронизаторы ( а это одни из самых нагруженных, капризных и хрупких элементов КПП ) и значительно увеличивается ресурс КПП.Достаточно вспомнить стандартный дефект КПП 2108-2112: проблемы со включением 2-й передачи, тк. передаточные числа 1 и 2 передач очень удалены друг от друга, и большая нагрузка на синхронизатор 2-й передачи в первую очередь «убивает» именно его. Когда изношенный синхронизатор не справляется со своими обязанностями, он издает неприятный шум и при переключении передач слышен характерный щелчок, а иногда и треск, т. к. кольцо не может уравнять скорости вала и шестерни. При эксплуатации КПП с такими синхронизаторами шестерни КПП очень быстро выходят из строя, тк. зубья и шлицы выкрашиваются. КПП начинает гудеть-выть и впоследствии заклинивает.18-й ряд хорош еще и тем, что позволяет сэкономить на главной паре, т.к. ГП на которую он ставится – 3,9 , является стандартной для большинства КПП.
…Все о трансмиссии в тюнинге

КАЗАЛОСЬ бы, все просто: хочешь динамики — „заряжай“ мотор, увеличивай развиваемую им максимальную мощность.Здесь любой мало-мальски подкованный тюнингер выложит вам целый ворох рецептов. Можно „распилить“ цилиндры и увеличить ход поршня — вырастет рабочий объем. Можно улучшить наполнение, облагораживая форму впускных и выпускных каналов и подбирая оптимальные фазы газораспределения. В конце концов, можно оборудовать двигатель наддувом или пресловутым нитросом…

Но здесь есть один момент, который, возможно, многих разочарует. Дело в том, что максимальная мощность (та самая цифра, которую производители с гордостью указывают в технических данных автомобиля) на его динамические характеристики влияет в самую последнюю очередь! Почему? Потому, что двигатель отдает свой „максимум“ при строго определенном сочетании внешних условий. Во-первых, он должен работать на совершенно определенных оборотах. Поэтому, говоря о мощности, обязательно указывают частоту вращения, при которой мотор ее отдает: если в паспорте написано, что двигатель развивает, к примеру, 333 л.с. при 6000 об/мин, то при 5800 или 6200 об/мин будет уже меньше.

Второе важное условие, которое не всегда выполняется при обычной езде, —полная нагрузка, то есть до конца открытая дроссельная заслонка. Разгоняться с полностью открытым дросселем — не проблема. А вот достичь сочетания обоих условий (а значит, получить от мотора максимум мощности)можно лишь в течение одного почти неуловимого мгновения, когда стрелка тахометра окажется напротив заветной цифры.

„Конечно, мощность при разгоне —не главное, — подумают некоторые. — Здесь куда важнее максимальный крутящий момент“. Отнюдь. Наибольший момент, как и пиковая мощность, достигается только при строго определенных оборотах, и при разгоне этот режим оказывается столь же кратковременным. Так вот, для того чтобы автомобиль был резвым, необходимы не просто высокая мощность и момент. Желательно еще, чтобы отдача мотора оставалась высокой во всем диапазоне оборотов. А главная проблема в том, что у двигателей внутреннего сгорания, особенно высокофорсированных, достичь этого невероятно трудно. И получается, что по-настоящему динамичным часто оказывается автомобиль, который имеет пусть и не самым мощный, зато работающий большую часть времени в наивыгоднейших режимах двигатель.

Что это за режимы такие? Забегая вперед, вспомним так назваемую внешнюю скоростную характеристику двигателя — ту самую, которую снимают на стенде при полностью открытом дросселе. В принципе, она довольно точно отражает работу мотора при интенсивном разгоне с „педалью в полу“. Cначала по мере роста оборотов крутящий момент и мощность плавно растут. Дальше при определенной частоте вращения (для „среднего“ двигателя это 3500-4500 об/мин) момент достигает своего максимума и начинает плавно падать. Но мощность (она пропорциональна произведению текущего крутящего момента на частоту вращения) продолжает увеличиваться —обороты-то растут! В конечном итоге их рост перестает компенсировать падение крутящего момента, и мощность также начинает уменьшаться — дальше „крутить“ двигатель еще можно (ограничитель сработает чуть позже), но бесполезно.

Практическая польза от знания характера конкретного мотора вот в чем.Оказывается, что если водителю удается постоянно удерживать стрелку тахометра в промежутке от оборотов максимального момента до оборотов максимальной мощности, то разгон получится наиболее интенсивным.А почему, упомянув о внешней скоростной характеристике, я оговорился, что мы немного опережаем события — разве она не имеет отношения к динамике? Имеет, и еще какое. Но о двигателях и методах повышения их мощности — чуть позже. А сегодня мы вспомним об агрегатах, которые позволяют этой мощностью правильно распорядиться. То есть о трансмиссии.

Итак, для наилучшей разгонной динамики трансмиссия должна позволять мотору как можно дольше работать в „правой“ зоне шкалы тахометра. В принципе, добиться этого несложно: нужно лишь, чтобы передаточные числа каждой из передач были близки друг к другу. Тогда при переключении „вверх“ обороты упадут не намного, мотор вновь окажется „в моменте“ и сможет резво ускорять автомобиль. „Близкие“ ступени коробки помогут и при переключении „вниз“: даже на относительно высокой скорости в случае необходимости можно смело включить пониженную передачу и сделать разгон более интенсивным, не рискуя при этом выскочить в красную зону на тахометре.

Конечно, конструкторы серийных автомобилей знают об этом не хуже нас с вами. Но ряды передаточных чисел стандартных коробок нередко имеют огромные „дыры“ между соседними ступенями. Например, самый характерный дефект коробки передач вазовских „девяток“ и „десяток“ — износ синхронизатора второй передачи. А возникает он в том числе из-за того, что там велика разница между передаточными числами первой и второй ступеней, и синхронизатору приходится уравнивать резко отличающиеся угловые скорости первичного и вторичного валов. Достается и водителю: чтобы обеспечить автомобиль сколько-нибудь приемлемым запасом тяги после переключения на вторую передачу, нужно еще на первой, выслушивая рев мотора, хорошенько его „выкрутить“.

Понятно, вазовские инженеры подобрали такой ряд не со зла и не от хорошей жизни. Ведь „гражданский“ автомобиль должен иметь не только приемлемую динамику, но и удовлетворять многим другим требованиям. Во-первых, он обязан уверенно развивать максимальную скорость, доступную для мотора данной мощности. Для этого передача, на которой он ее достигает, должна быть достаточно „длинной“, с малым передаточным отношением. Во-вторых, автомобиль должен уверенно трогаться с места на крутом подъеме с полной нагрузкой, а для этого требуются „короткие“ низшие передачи.

Очень серьезно осложняют жизнь конструкторам требования к экономичности и экологичности машин. Еще в семидесятых, во время нефтяного кризиса, в моду вошли повышающие „верхние“ ступени в коробках. Замысел был таким: максимальная скорость должна достигаться, к примеру, на четвертой передаче, а пятая получится как бы „сверхвысшей“ — для неспешного, экономичного движения без резких ускорений. Отголоски этого решения, совершенно неприемлемого для современных автомобилей с маленькими и „негибкими“ моторами, мы ощущаем на себе до сих пор. Например, пятая передача на тех же вазовских машинах оказывается абсолютно бесполезной: на ней автомобиль полностью лишается запаса тяги, необходимого для обгонов и перестроений. Экономия получилась призрачной, а вот динамика пострадала сильно.

Ведь на маломощных вазиках ряд передаточных чисел и без того „растянут“ без меры (для уверенного трогания с нагрузкой здесь требуется „короткая“ первая), так еще и жизненно необходимая для сближения ступеней „лишняя“ передача оказалась незадействованной.

Как с этим бороться? Выход один: сохранив корпус коробки (его переделка — слишком дорогое удовольствие), заново изготовить оригинальные валы и шестерни. Работа эта чрезвычайно трудоемкая, а потому недешевая. Где-нибудь в Америке на человека, желающего изменить передаточные числа стандартной трансмиссии своего “Мерседеса”, посмотрели бы как на помешанного. А для владельцев отечественных машин есть одно весьма приятное обстоятельство: в нашей стране опыт подобного рода переделок накоплен, и немалый. Здесь, как обычно, в авангарде выступили автоспортсмены: для ралли, для кросса и „кольца“ было разработано огромное количество самых разных рядов и главных пар — в первую очередь, для переднеприводных тольяттинских машин.

Чуть позже искусство создания уникальных агрегатов пошло в народ —на рынке появились многочисленные варианты тюнинговых трансмиссий для „восьмерок“, „девяток“ и „десяток“, разработанных с использованием спортивного опыта. Разных рядов нынче предлагается множество: „пятый“, „шестой“, „седьмой“, „восьмой“, „одиннадцатый“, „восемнадцатый“… Отличаются они, естественно, передаточными числами, а значит, и характером, который они сообщают автомобилю. Например, „восьмой“ и „двенадцатый“ ряд близки серийному и вкупе с серийными же или слегка форсированными моторами неплохо подходят для относительно неспешной езды. Совсем другое дело — „шестой“ и „седьмой“. Оба имеют шесть ступеней, прекрасно согласуются с самыми „заряженными“ двигателями и позволяют не просто динамично ездить, но и выступать в соревнованиях.

Несмотря на различия, все тюнинговые ряды строятся, в общем, по одному принципу. Низшие передачи здесь существенно „длиннее“, то есть более скоростные чем у серийных коробок. А высшие — наоборот, „короче“ и ближе друг к другу. Такой подбор передаточных чисел немного усложняет процесс трогания с места, зато потом поведение автомобиля меняется просто сказочным образом: уже на первой-второй, „выкрутив“ мотор до отсечки, можно разогнаться до скорости, где будут вполне уместны четвертая, пятая и даже шестая передачи! Ничуть не менее интересной становится и быстрая езда. Например, даже если пятая передача уже „в тонусе“, и обороты достаточно высоки, можно без проблем перейти даже не на четвертую, а сразу на третью ступень и сделать разгон еще более интенсивным.

Устанавливая в коробку новую „начинку“, следует лишь помнить, что не каждый ряд сможет нормально „уживаться“ с серийной главной передачей. Впрочем, здесь вариантов разработано тоже немало: в стандартный картер можно установить тюнинговые „пары“ с передаточным числом 4,33; 4,5; 4,7; 5,0, и даже 5,125. А еще можно установить так называемую короткую „кулису“, которая изменяет передаточное отношение привода переключения. Стоит это недорого, зато оперировать коробкой будет куда проще.

А есть ли варианты еще более экстремальные, нежели простая замена ряда? Оказывается, на российском рынке, как в Греции, есть все. За отдельную и весьма немалую (порядка 3000 долларов) плату желающим соберут самую настоящую гоночную кулачковую „шестиступку“. Такая коробка позволяет гонщикам переключаться без выжима сцепления и существенно сокращает время разгона. Но чтобы ездить на „кулачке“, одних только денег мало, нужно еще и уметь ей пользоваться. Да и шумит такая трансмиссия сильно —примерно как серийная без масла. Впрочем, бывают кулачковые коробки, которые не требуют специальных „гоночных“ навыков (правда, на отечественные машины их, к сожалению, не ставят).

Подобная система под фирменным названием SGSM разработана московской фирмой „Спортмобиль“ специально для автомобилей Mitsubishi Lanсer Evolution. Создана она на основе хьюландовской секвентальной коробки, которую часто ставят на полноприводные раллийные автомобили. А соль московской конструкции — в хитро организованном управлении двигателем: микропроцессорный „мозг“ фирмы Motec во время переключения передач независимо от водителя регулирует обороты двигателя. Причем делает это таким образом, что включение кулачковых муфт в коробке, несмотря на „замкнутое“ сцепление, происходит безо всяких толчков и ударов. Кстати, до сих пор мы ничего не говорили о сцеплении. Неужели с ним нет никаких проблем при тюнинге трансмиссий? Если речь идет об отечественных автомобилях, „заряженных“ без применения наддува, то можно сказать, что нет — 150-170 Нм крутящего момента, развиваемые лучшими тюнинговыми моторами на вазовских машинах, без проблем переваривает и стандартный механизм.

Можно разве что порекомендовать использование качественной „корзины“ и ведомого диска какой-нибудь надежной фирмы — например, Valeo. А вот с чем проблемы действительно бывают, так это с дифференциалами…

Казалось бы, какие с ними могут быть проблемы? Ведь большинство обычных автомобилей прекрасно ездят с обыкновенными коническими „диферами“. Но прелесть тюнинга как процесса в том и заключается, что его плоды — автомобили совсем не обычные. И когда появились „восьмерки“ с более чем 120-сильными двигателями, стало очевидно, что реализовать такую мощь через два ведущих колеса — далеко не простое дело.

Конечно, самый оптимальный выход из этой ситуации — полный привод. Но его использование повлекло бы полную переделку всего автомобиля. Выход нашли в применении пусть и не столь радикального, зато давно апробированного решения —самоблокирующегося межколесного дифференциала. В отличие от традиционного конического, он продолжает вращать оба колеса даже в случае, когда одно из них находится на скользком покрытии и буксует.

Естественно, что и это решение пришло из спорта, — там и моторы помощнее „гражданских“, и условия сцепления шин с покрытием часто похуже, чем на асфальтовых дорогах общего пользования. Вариантов исполнения блокировки немало, но наибольшее распространение получил червячный механизм типа Quife. Принцип его работы напоминает таковой у обычного дифференциала, но сателлиты здесь не конической, а цилиндрической формы, причем имеют спиральные зубья. Когда колеса вращаются с сильно различающейся частотой, возникающие на зубьях сателлитов силы прижимают их торцы к корпусу дифференциала и мешают им проворачиваться — это уменьшает пробуксовку колес.

Что это дает? Прежде всего, резкое повышение тяговых свойств автомобиля.Ведь с блокировкой в трансмиссии на скользкой дороге (а с мощным мотором даже сухой асфальт иногда кажется очень скользким) „гребет“ не одно колесо, как в случае со свободным дифференциалом, а сразу оба. Но этот эффект лежит, так сказать, на поверхности. А у блокировки есть и еще одно свойство, не столь очевидное. Оказывается, она сильно влияет на управляемость автомобиля.

Представьте, что будет, если в быстром повороте на мощном переднеприводном автомобиле резко открыть дроссельную заслонку. Правильно, забуксуют ведущие колеса. Нюанс в том, что обычный конический дифференциал, сорвав внутреннее, разгруженное колесо, защищает от срыва внешнее, которое и „заправляет“ машину в поворот.

С блокировкой ситуация другая —срыв наступает пусть и позже, чем со свободным дифференциалом, но происходит гораздо резче и сразу на обоих колесах. Естественно, автомобиль при этом норовит поехать прямо — управляющие силы на сорванных колесах стремятся к нулю.Такой режим движения называется сносом передней оси. А если начнется занос задней? Вот здесь помощь блокировки будет очень кстати: когда водитель грамотно „ловит“ машину, поворачивая руль в сторону заноса и увеличивая подачу топлива, автомобиль с таким дифференциалом „отгребается“ куда охотнее.

В заключение хотелось бы вспомнить вот о чем. Все описанные доработки —вовсе не самоцель и не способ выделиться из толпы, но точный и тонкий инструмент, который позволяет реализовать определенную манеру езды активному и опытному водителю. У вас с этим все в порядке? Вы знаете, чего хотите от автомобиля? Тогда до следующей встречи, когда мы поговорим о методах доработки двигателей…

Спортивный ряд КПП и главная пара. Что поставить? » ВАЗ 2108, 2109, 21099, 2113, 2114 и 2115. Тюнинг, ремонт, переделка, статьи и многое другое. ВАЗ 21081, 21083, 21083i, 21091, 21093, 21093i

У большинства водителей тюнинг ВАЗ 2108, 2109, 21099 и представителей семейства «Самара 2» ассоциируется с расточкой блока, чип-тюнингом, или даже фильтром-нулевиком и прямоточным выпуском в лице банки ПроСпорт 🙂

Но это всё стереотипы. Давайте снова вернемся к установке спортивного ряда в КПП. Ведь более грамотно и разумно подобранные передаточные числа творят чудеса даже с 1.3-литровыми моторами, и даже с 1.1.

На 2108.info уже есть статьи о спортивных рядах КПП и тюнинге трансмиссии. Вариантов самих рядов много, различия между ними так-же есть. Существуют две крайности. Первая крайность это когда передаточные числа подобраны для просто таки адской динамики разгона, но при этом уменьшается максимальная скорость. Иногда уменьшается довольно существенно. Вторая крайность это КПП настроенная наоборот на максимальную скорость, но разгоняется до нее машина не сильно шустро.

Большинство коробок передач стараются придти к чему-то среднему между этими крайностями. Т.е. в идеале должен получиться неплохой разгон на первых 2-3 передачах, а дальше машина теряет в динамике, но разгоняется до максимально приемлемой скорости. При этом первая передача может быть как длинной, так и короткой (если она рассчитана, скажем, на буксировку прицепа).

Стандартная КПП «зубил» в принципе относительно сбалансирована, но все-же до идеала ей далеко. Провалы между передачами иногда очень неуместны.

Какой спортивный ряд и главную пару поставить?

В качестве варианта на каждый день + при необходимости «уделать» аналогичные машины – рекомендую 18-ый спортивный ряд с главной парой 4.13. Если целью является драг и максимальная скорость не важна – нужен 7 ряд с главной парой 4.13.

Чтобы было нагляднее приведу передаточные числа стандартной КПП и КПП с 18-ым рядом
Стандарт
1 — 3.63
2 — 1.95
3 — 1.35
4 — 0.94
5 — 0.78

18 ряд
1 — 3.17
2 — 2.10
3 — 1.48
4 — 1.13
5 — 0.88 (можно оставить стандарт, для сохранения максимальной скорости)
Установив 18 ряд мы получаем более сбалансированную коробку с более длинной 1 передачей и без провалов.

Что получится?

За счет отсутствия провалов даже на стандартном двигателе разгон до сотни уменьшится на 1,5-2 секунды.

18 ряд пожалуй лучший вариант для езды по городу. Между прочим, изначально он разрабатывался именно для этого.

Еще один момент, волнующий сейчас практически всех. Расход топлива пусть незначительно, но все-же упал. Машину легче держать на оборотах, когда она уже едет и при спокойной езде необходимости крутить мотор практически нет.

Город

Первая передача длинная. Красиво тронуться со свистом уже не получится, но и время не будет тратиться на пустую шлифовку асфальта. На 1 передаче возможно разогнаться почти до 60км/час, но для экономии топлива в городе можно переключиться на вторую и на 30км/час. На второй до 50км/час, третья до 80, четвертая до 100, хотя на четвертой машина отлично себя чувствует уже на 60км/час

Трасса

При обгонах 18 ряд показывает себя на 5 с плюсом! На загруженных дорогах обгоны обычно на скорости 80-90км/час. На стандартной коробке 3-я передача уже на исходе, а 4-я еще «не едет». А тут важна каждая секунда!

На 18 ряде при 80 км/час 4-я передача уже едет и хорошо разгоняется до 110 км/час. 5-я передача за счет пары 4.13 тянет уже с 90км/час, на стандартной коробке 5-я служила скорее для поддержания скорости, разгон на ней очень вялый.

Что такое главная пара в кпп

Главная пара в автомобиле

Многие из автомобилистов не раз слышали о «главной паре», но не все ясно представляют, что это такое — главная пара в автомобиле. Рассмотрим главную пару на примере заднеприводного автомобиля. В заднем мосту находится редуктор заднего моста, который состоит из различных планетарных шестерен. Через двигатель и коробку передач крутящий момент передается на карданный вал, который в свою очередь вращает большую планетарную шестерню.   

Число Главной пары вытекает именно из количества оборотов, которое совершает маленькая планетарка для прохождения большого круга.

На большинстве современных легковых автомобилей отношение главной пары колеблется от 3.7 до 4.3:1. То есть во втором случае маленькая планетарка пройдет большую дистанцию для прохождения одного круга.

Именно та главная пара, которая отличается большим числом — называется короткой главной парой. Короткая главная пара легче разгоняет машину. Грузовые автомобили всегда имеют короткую ГП, ведь для них не важна менее высокая максимальная скорость, для них самое важное — это тяга на низах и возможность преодолеть подъем.

Длинная главная пара замедляет набор скорости, ведь двигателю становится тяжелее раскручивать такую ГП. Зато при достаточно мощном моторе, длинная главная пара будет обеспечивать более высокую максимальную скорость, и в целом более высокую скорость при тех же оборотах мотора, что на короткой ГП.

На мощный заднеприводный автомобиль можно установить самоблокирующийся дифференциал. Такая главная пара позволяет обеспечить равномерное вращение колес в поворотах, а также одинаковое вращение, при том что автомобиль левым и правым колесом стоит на разном покрытии.

Ведь если обычная машина одним колесом станет на лед, а другим на асфальт, колесо стоящее на льду будет буксовать, а колесо остающееся на асфальте не будет получать крутящий момент. Машина с самоблокирующейся главной парой не окажется в такой ситуации, ведь и на то колесо, под которым лед и на то — под которым асфальте, передается равный крутящий момент.

Главная пара с самоблокирующимся дифференциалом очень эффективна на спортивных автомобилях, ведь при разгоне минимизируется вероятность пробуксовки, на которую бы уходило время.

Главная пара может издавать неприятный гул, в большинстве случаев он вызван эксплуатацией редуктора без масла в нем. Как правило гул редуктора заднего моста убирается при установке нового редуктора.

Понравилась статья? Поделись с друзьями в соц.сетях!

Коробка передач (кпп)

21.05.2014 Коробка переключения передач

КПП –коробка переключения передач. КПП бывают механическими, роботами, вариаторами, автоматами. На ВАЗ 2114 2113 2115 установлена 5-ти ступенчатая механическая коробка передач с приводом  кулисы.  В принципе коробка осталась от той же «восьмёрки», но с другой главной парой.

Строение коробки передач

Если брать отдельно корпус, то КПП состоит из трех частей:  картер сцепления, картер коробки, задняя крышка.

«Кишки» механической  КПП состоят двух частей: главная пара + дифференциал и передаточные числа.

Главная пара

Главная пара– это основной вал коробки (главная передача). Главная пара служит для снижения оборотов, передаваемых от двигателя. В среднем, главная пара уменьшает количество оборотов в 4 раза: двигатель крутиться 4тыс. оборотов – главная пара 1тыс. оборотов. Главная пара в стандарте имеет передаточное число: 3,7. За счет изменения главной пары можно существенно изменить динамику автомобиля. В зависимости от размера главной пары можно изменить длину всех передач, следовательно, максимальную скорость и разгон.  (Кстати, у девятки стоит главная пара 3.9, за счет этого она имеет меньшую максимальную скорость, но резвее на разгон).

Ниже приведены  три графика, по которым вы можете сравнить скорость на 5500 оборотах двигателя с разными главными парами. (Расчеты приведены на колеса r15 с профилем 195/50 – тоже самое, что и r14 со стандартным вазовским профилем 175/65 или 180/60).

Передаточные числа (ряд)

Передаточные числа – шестерни каждой передачи, которые тоже имеют свой размер.

Передаточные числа характеризуют скоростные характеристики автомобиля на той или иной передаче. В стандартном ВАЗе применяются следующие числа:

Передаточные числа КПП:
      I

3,636

      II

1,95

      III

1,357

      IV

0,941

      V

0,784

      задний ход

3,53

Выше приведены характеристики как раз со стандартными передаточными числами.

Стандартный ряд на 2114 далеко не идеален: Первая передача слишком короткая – вторая длинная. За счет этого наблюдается резкий провал динамики при переключении с первой на вторую. Мало того, что наблюдается провал, так же при резком переключении потихоньку умирает синхронизатор второй передачи.

Поэтому существуют спортивные ряды, где убран провал между 1-ой и 2-ой, и не только: спортивные ряды подбираются по типу двигателя: это может быть просто хороший городской мотор, либо спортивный, либо заточен под гонки на 402 метра. Так же существуют и «турбовые» передачи – рассчитанные под турбо мотор.

Конфигурации КПП

Ниже приведены наиболее удачные конфигурации кпп в зависимости от мотора. Для более подробного подбора вы можете воспользоваться калькулятором  в интернете.

  1. Наиболее подходящая конфигурация кпп для гражданского атмосферного двигателя: 18 ряд кпп + главная пара 3,9.
  2. Наиболее подходящая кпп для спортивного атмосферного двигателя: 7 ряд кпп + главная пара 4,3.
  3. Наиболее подходящая конфигурация кпп для турбового гражданского двигателя: 104 ряд + главная пара 3,5.

Дифференциал – двухсателлитный, натяг регулируется разной толщиной регулировачного кольца.

В спортивных автомобилях часто используется блокировка дифференциала.

Блокировка дифференциала – механизм, блокирующий  дифференциал для того чтобы оба колеса крутились равномерно.  Первоначально блокировка применялась на внедорожниках, чтобы передняя и задняя ось крутились равномерно.

В нашем случае особой популярностью пользуются винтовые блокировки, т.к. легко устанавливаются в КПП, увеличивают проходимость по мокрой дороге, дают преимущество при разгоне за счет равномерного постоянного вращения колес.

Кулиса

На современных автомобилях, в том числе и на новых Грантах, Калинах, Приорах устанавливаются КПП с тросовом приводом передач, благодаря которой переключение передач становится легкой и четкой. На  Самарах же: 2114 -2113-2115 привод передач осуществляется не за счет тросика, а за счет кулисы.

Кулиса – разработка 80-ых, поэтому передачи могу не включаться с первого раза, плохо заходить и т.д.

На спортивных тюнингованных автомобилях часто ставят «короткоходную» кулису.

Суть короткоходной кулисы  в том, что путь рычага кпп  от нейтрали до передачи становится короче, чем был. Проще говоря: передачи включаются легче, ход рычага меньше – что дает существенное преимущество при переключении.

Отзыв о коробке передач (кпп)

ВАЗовские коробки передач на передний привод имеют одни и те же болячки. Все они воют и шумят,  шестерни между собой имеют существенный люфт, из-за которой происходят дерганья при сбросе газа при движении на передаче. Как упоминалось выше – первая передача  слишком короткая, а вторая длинная из-за чего появляется провал при разгоне, увеличивается износ. Установка другого ряда передач может решить проблему провала, но все спортивные ряды имеют большой шум при работе, чем обычная коробка, которая и так не отличается тишиной работы.

Обслуживание коробки передач, устранение проблем

Ниже приведены ссылки на статьи, с помощью которых вы можете ознакомиться с нужно информацией.

Надеемся, вы нашли ответы на свои вопросы.

О сложном простыми словами. Передаточное число КПП. — DRIVE2

Каждый из нас, выбирая для покупки новый автомобиль, смотрит на технические характеристики. Если их уметь анализировать, то мы можем спрогнозировать (пусть и не очень точно) характер машины. Таким образом, нам легче будет подобрать «обновку под себя» (ведь мы все разные, как и предлагаемые нам машины). А правильный выбор положительно скажется как на удовольствии от езды, так и на безопасности. Частенько в характеристиках встречаются передаточные числа передач, а также цифра главной пары. Что они обозначают?В каждой КПП несколько передач, например, в «механике» чаще всего 5. Для чего их столько нужно? Представьте себе, что 1-я передача — это спринтер. Мощный человек, огромные мускулы ног. Свою «стометровку» 1-я передача (спринтер) пробежит лучше всех. А 5-я передача — это марафонец, который мощным телосложением не выделяется, зато жилист и вынослив. С дистанцией 42 км 5-я передача (марафонец) справится гораздо лучше спринтера (1-я передача). Но вот сдвинуть тяжелую машину с места у марафонца (5-ой передачи) может не хватить сил. Все остальные передачи (2-я, 3-я, 4-я) — это бегуны по своим дистанциям, каждый из них тоже важен.

Одна из основных характеристик трансмиссии авто — передаточное число коробки передач. Значение термина — соотношение количества зубьев двух взаимодействующих шестерён, ведомой к ведущей. Или, что то же самое,  соотношение угловых скоростей либо частоты вращения обеих элементов кинематической пары. Размер зубцов на обеих шестернях будет одинаковым, различаться могут их диаметры. В случае взаимодействия нескольких зубчатых колёс, общее значение определяется произведением чисел для всех пар. Если ведущее колесо имеет меньший диаметр и число зубьев, чем ведомое, скорость вращения на выходе снижается, а крутящий момент повышается. Чем ниже скорость, тем выше тяга. При обратном соотношении диаметров шестерён всё наоборот: скорость выше, но тяга меньше.

Ступени КПП

В КПП любого типа присутствует несколько ступеней. КПП внедорожников и тягачей имеют дополнительные понижающие передачи, они обеспечивают увеличение крутящего момента. Чем ниже ступень, тем выше её передаточное число и тем она «короче». Низшие ступени в большинстве МКПП, — первых три. Они, обеспечивая большую тягу, предназначены для трогания, медленной езды, разгона. Затем мы переключаемся на прямую передачу — четвёртую. Пятая, повышенная или «длинная» — для движения на высокой скорости. Однако она не может обеспечить нужный крутящий момент, когда мы едем в гору или собираемся обогнать впереди идущую машину. Необходимо перейти на ступень ниже: четвёртую или даже третью.Передаточные числа ступеней в коробках передач выбираются с учётом типа привода, веса машины, мощности мотора, диаметра колёс. Расчёт ведут таким образом, чтобы при приличной динамике водителю не приходилось часто переключать рычаг и расход топлива был умеренным.

Массовые авто оснащают «длинными» КПП. Они удобнее, шире диапазон скоростей для каждой из ступеней. В городе, при постоянном изменении скорости движения, это имеет большое значение.

Спортивные версии, рассчитанные на любителей быстрой езды, оборудуются «короткими». Реально «рвануть» первым с перекрёстка, но переключаться придётся чаще.

Тюнинг

Отечественный тюнинг — наследие советского автопрома, где на самую большую страну мира производили три типа легковых автомобилей. Обвес, светодиодные «глазки БМВ» и дырявый глушитель-прямоток «звук Мазерати» позволяют владельцам отечественных авто хоть как-то выделиться из безликого потока. «Продвинутые и рукастые» автолюбители идут дальше и глубже, внося конструктивные изменения в двигатель и трансмиссию.

Считается, что «укоротить» коробку — очень круто. Любители быстрой езды могут приобрести вместо стандартных пар (рядов) шестерён альтернативные, повышающие передаточное число. К примеру, значение для главной пары ВАЗ 2107 в заводской КПП составляет 3,9, для ВАЗ 2108 — 3,8. Изменяют на 4,1 и более, до 5,1. Да, это позволяет машине «выстрелить» с места, но ухудшает другие характеристики. Повышается расход топлива и износ двигателя, снижается максимальная скорость, приходится часто переключаться. Чрезмерный тюнинг КПП вместо острых ощущений может привести к разочарованиям.

Замена главной пары в пятиступенчатой коробке передач автомобилей семейства ВАЗ 2108-2112 — DRIVE2

Замена главной пары (вторичного вала и главной шестерни дифференциала) в пятиступенчатой коробке передач автомобилей семейства ВАЗ 2108-2112, с передаточным числом 3.7 или 3.94 на 4.13 (парой 4.13 комплектовались автомобили ВАЗ с двигателями 1100 и 5-ти ступенчатой коробкой передач), открывает возможность улучшить динамику вашего автомобиля не прибегая к форсировке двигателя.В городе расход топлива практически не изменится, на трассе возможно увеличение на 3% при движении автомобиля с максимально скоростью, что несущественно. Заметно же улучшится динамика, двигателю автомобиля будет проще выходить на максимальные обороты, пятая ступень коробки передач станет более рабочей, появится ровный подхват на всех передачах, станет легче трогаться с места, преодолевать крутые горки, реже придется переключать передачи при спокойной езде или при движении автомобиля в городском потоке. Это важно: ВАЗ-овские дилеры получили циркуляр, который фактически сообщает о начале отзыва всех автомобилей ВАЗ, оснащенных коробкой передач 2110 и выпущенных до мая 2000 года. Причина – конструктивный дефект коробки передач, точнее полый вторичный вал, внутри которого идет сквозной канал. Плоское стопорное кольцо вторичного вала может разрушить его пополам. Дефект опасен: обломки попадают в зацепление шестерен и коробка передач заклинивает. Бывали случаи, когда обломки вторичного вала пробивали насквозь картер коробки передач автомобиля (так называемая, «рука дружбы»).ВАЗ изменил форму стопорного кольца, что, по словам представителей завода, сняло проблему коробки передач. Проблему принципиально не решили, так как только замена полого вторичного вала 2110 коробки передач на сплошной вал 21083 может дать 100% гарантию. Увы, вторичные валы коробок передач ВАЗ продолжают ломаться. Именно поэтому рекомендую при тюнинге переход в 10й коробке передач ВАЗ на ГП 4.13 со сплошным вторичным валом, еще раз подчеркиваю – именно со сплошным. Пожалуйста, не пытайтесь сэкономить, в итоге замена картера коробки передач со всей начинкой выйдет существенно дороже.Почему при тюнинге автомобилей мы используем главную пару 4.13 коробки передач ВАЗ?• Не требует установки более дорого сближенного тюнинг ряда коробки передач.• Реально улучшается разгонная динамика автомобиля, без увеличения расхода топлива.• Обороты при максимальной скорости вырастут всего на 500 об/мин.• Максимальная скорость автомобиля достигается именно с 4.13 на 5-й и она не в коем случае не будет меньше, чем на стандартной коробке передач, наоборот пара позволит выкрутить двигатель до максимальных оборотов и соответственно увеличить максимальную скорость автомобиля. Если будете повторять ошибки «умных механиков» от тюнинга ВАЗ, рекомендующих установку пары 4.3 в стандартный ряд коробки передач, то действительно максималку потеряете, в силу того, что обороты двигателя автомобиля на максимальной скорости увеличатся примерно на 1000 об/мин и двигатель будет попросту «закручиваться». Передачи в коробке передач укоротятся настолько, что трогаться можно будет на 2-й, а первая превратится в суперпонижающую, как на дизельном внедорожнике. Этот вариант тюнинга коробки передач ВАЗ особенно рекомендуется желающим использовать автомобиль в качестве трактора, для освоения целинных земель.• Крутящий момент на ведущих колесах, при переходе со стандартной главной пары коробки передач на пару 4.13 увеличивается на 12%Почему мы не рекомендуем использовать пары выше 4.3 при тюнинге коробки передач ВАЗ?Потому что крупномодульные пары 4.5 и выше по качеству изготовления зачастую значительно хуже, чем более легкие 4.3 – 4.13 – 3.9 – 3.7). На крупномодульных парах коробки передач ВАЗ (4.5 – 4.7 – 4.9 – 5.1 – 5.3) зачастую профиль зуба не получается нарезать как на стандартных, заводских главных парах, выпускающихся на основном заводском конвейере, какими и являются главные пары коробок передач ВАЗ 3.7 – 3.9 – 4.13. Пара 4.13, к примеру, ставилась на ВАЗ-овский автомобиль с двигателем 1100куб. см.Часто так же, термообработка крупномодульных главных пар 4.5 и выше выполнена не в полном объеме. Соответственно, страдает и ресурс коробки передач, кроме того, такие главные передачи получаются более нагруженными и как следствие более шумные и менее надежные. Установка таких коротких пар в КПП, это скорее вынужденная мера под некоторые тюнинг и спортивные ряды, которые в силу длинной первой передачи не могут обеспечить нормальную динамику разгона автомобиля на главных парах 3.7 – 3.9 – 4.13.Для достижения максимальной динамики разгона автомобиля на двигателях объемом 1,5л и выше рекомендуется установка 18 ряда коробки передач с главной парой 3.9. Благодаря этому, Вы получите 1-ю передачу длинную (на ней можно разогнаться до 60км/час, что очень удобно в городе, светофорных гонках и стрит рейсинге – это существенно экономит время на переключение и позволяет значительно опередить соперника) и 2, 3, 4, 5 передачи укороченные сближенные. Это позволит Вам держать двигатель автомобиля в оптимальном рабочем диапазоне («на полке» крутящего момента) и при переключении терять минимум количества оборотов за счет сближенных ступеней КПП. Хозяева переднеприводных автомобилей ВАЗ со стандартной коробкой передач наверняка знают, что, даже если сильно выкрутить двигатель на 1-й передаче, при переключении на 2-ю обороты сильно падают, снижается динамика разгона. Виной тому слишком большой разрыв между передаточными числами. 18 тюнинговый ряд КПП ВАЗ рассчитан таким образом, чтобы обеспечить уверенный, равномерный разгон на всех передачах (1-я и 2-я взяты в качестве примера, на самом деле сближены все ступени). Кроме того это существенно снижает нагрузку на синхронизаторы (а это одни из самых нагруженных, «капризных» и хрупких элементов коробки передач ) и значительно увеличивается ресурс коробки передач в целом. Достаточно вспомнить «болезнь» КПП 2108-2112: возникновение проблемы со включением 2-й передачи, так как передаточные числа 1 и 2 передач очень удалены друг от друга, и большая нагрузка на синхронизатор 2-й передачи в первую очередь «убивает» именно его. Когда изношенный синхронизатор не справляется со своими обязанностями, он издает неприятный шум и при переключении передач слышен характерный щелчок, а иногда и треск, т. к. кольцо не может уравнять скорости вала и шестерни. При эксплуатации коробки передач с такими синхронизаторами шестерни коробки передач очень быстро выходят из строя, так как зубья и шлицы выкрашиваются. Коробка передач начинает «выть» и впоследствии заклинивает. Кстати, в «КарТюнинг» мы можем комплектовать наши спортивные и тюнинговые ряды в коробку передач шестернями под усиленные синхронизаторы.18-й тюнинг ряд коробки передач хорош еще и тем, что позволяет сэкономить на главной паре, т.к. ГП, с которой он ставится, имеет передаточное число 3.9 – заводской стандарт для большинства коробок передач.


Помимо универсального городского 18 ряда мы можем предложить довольно много вариантов сближенных (полностью или частично сближенных) тюнинг и спорт рядов в коробку передач, позволяющие выбрать конкретную комплектацию коробки передач под конкретную манеру езды водителя и условия эксплуатации автомобиля. Тюнинг коробки передач ВАЗ – процесс творческий.

Отличия КПП 2110 от КПП 2108 в картере сцепления и креплении стартера (данная КПП разрабатывалась для двигателя ВАЗ-2112 (16кл. ) маховик которого больше маховика двигателя ВАЗ-21083, венец соответственно тоже, поэтому, если поставить КПП 2110 на маховик двигателя 21083, стартёр до него недостанет).

Передаточные числа:I — 3,636;II — 1,95;III — 1,357;IV — 0,941;V — 0,784;з.х.-3,53.

Главная передача — 3,7 или 3,94.

Применение на автомобилях ВАЗ 2110-12, оборудованных 16-ти клапанными двигателями (2112, 21124).

Шестая передача бывает 9-ти (девяти) видов:0,69 стандарт0,78 к 18-му ряду0,73 к 18-му ряду Тюнинг0,94 к 7-му ряду0,78 к 6-му ряду0,94 к 200-му ряду0,78 к 7-му ряду Тюнинг0,78 к 200-му ряду Тюнинг

0,69 к 18-му ряду Тюнинг

Главная пара КПП 5,1 (66/13) SPORT ВАЗ 21083

Модель автомобиля:

ВАЗ 2115 / ВАЗ 21099 / ВАЗ 2108 / ВАЗ 2113 / ВАЗ 2114 / ВАЗ 2109

Производитель: Россия
Установка:
главная пара 5.1 устанавливается вместо стандартной главной пары 
Преимущества: 
увеличивается разгонная динамика автомобиля 

Передача главная (главная пара) для КПП ВАЗ 2108.

Передаточное число 5,08 (66/13).  

1. Оформление заказа

После выбора товара нажмите кнопку Купить — товар добавится в вашу корзину.

Далее, если вы закончили выбирать товар, нажмите кнопку ваша корзина.

На странице ваша корзина будут перечислены все выбранные вами товары.

В поле Количество вы пожете изменить количество товара для покупки. После изменения количества товара необходимо нажать кнопку Обновить для пересчета итоговой суммы заказа.

Также можно ввести код скидки в соответствующее поле.

2. Оформление и подтверждение заказа

После ввода необходимой информации для оформления заказа вам нужно нажать кнопку Оформить заказ  Ввести все данные 

в колонках заказа (ФИО получателя, адрес доставки, контактные данные, вариант доставки, способ оплаты и т.д) 

Копия заказа будет выслана на ваш e-mail, указанный при оформлении заказа.

Внимание! Неправильно указанный номер телефона, неточный или неполный адрес могут привести к дополнительной задержке! Пожалуйста, внимательно проверяйте ваши персональные данные при регистрации и оформлении заказа.

Через некоторое время (обычно в течение часа) после оформления покупки, с вами свяжется наш менеджер по контактным данным, указанным при оформлении заказа. С менеджером можно будет согласовать точное время и сроки доставки, а также уточнить детали.

Примечание: Для постоянных клиентов на сайте магазина есть Регистрация. В своем кабинете вы можете просмотреть содержимое корзины, историю своих заказов,узнать количество скидочных баллов а также повторить или отказаться от заказа, подписаться на рассылку новостей магазина.

3. Оплата и цены

Внимание! Указанные на сайте цены не являются публичной офертой и на момент оплаты могут быть изменены. 

Для каждого отдельного заказа возможен только один способ оплаты на ваш выбор. Оплата заказа по частям различными способами невозможна.

Возможные способы оплаты:

  • Наличный расчет. 
    Оплата производится наличными курьеру при доставке или в магазине при самовывозе. Вместе с товаром передается не обходимые документы.
  • Оплата банковскими картами. 
    Оплата картами МИР, VISA, MASTERCARD, MAESTRO
    Оплата через Сбербанк Онлайн, Яндекс.Деньги, Qiwi Valet, Альфа-Клик, Промсвязьбанк.
  • Оплата через Сбербанк. 
    Вы можете оплатить заказ в любом отделении Сбербанка. За услугу по переводу денег с вас возьмут от 3 до 7% от стоимости заказа, в зависимости от региона.

Сеть контрольно-пропускных пунктов Meiotic: шаг за шагом через профазу Meiotic

Аннотация

Генерация гаплоидных гамет посредством мейоза — это высококонсервативный процесс для организмов, размножающихся половым путем, которые почти
во всех случаях происходит обширная поломка хромосом. Эти хромосомные разрывы происходят во время профазы мейоза и необходимы
для мейотической рекомбинации, а также для последующей сегрегации гомологичных хромосом.Однако их формирование и ремонт
должны тщательно контролироваться и согласовываться с ядерной динамикой и программой деления клеток, чтобы избежать создания
аберрантные хромосомы и дефектные гаметы. Становится все более очевидным, что сложная сигнальная сеть контрольно-пропускных пунктов
связанный с канонической реакцией на повреждение ДНК, глубоко переплетается с мейотической программой и сохраняет порядок во время мейотической
профаза.Эта сеть мейотических контрольных точек (MCN) создает широкий спектр зависимых отношений, контролирующих движение хромосом,
спаривание хромосом, структура хроматина и восстановление двухцепочечных разрывов (DSB). В этом обзоре мы суммируем наше текущее понимание
МКС. Мы обсуждаем общие черты и различия в различных экспериментальных системах, уделяя особое внимание
новые принципы проектирования, которые контролируют и ограничивают перекрестные помехи между сигналами, чтобы в конечном итоге гарантировать точное наследование
хромосом следующим поколением.

Мейоз — это особый процесс сегрегации хромосом, при котором диплоидная родительская клетка дает начало гаплоидным гаметам (Kleckner 1996; Petronczki et al. 2003; Gerton and Hawley 2005). Уменьшение плоидности необходимо для гаметогенеза у всех размножающихся половым путем организмов и достигается за счет одного
раунд репликации ДНК, за которым следуют два события сегрегации хромосом, которые однозначно разделяют не только сестринские хроматиды
но и гомологичные хромосомы.Разделение гомологичных хромосом происходит во время первого деления мейоза (мейоз I),
с последующим разделением сестринских хроматид во время мейоза II.

Механика сегрегации хромосом требует, чтобы пары хромосом, которые должны быть разделены, сначала были соединены с
друг друга, чтобы обеспечить их правильную ориентацию на шпинделе (Miller et al. 2013). Как и во время митоза, мейотические сестринские хроматиды удерживаются вместе за счет сцепления сестринских хроматид, которое устанавливается.
когда диплоидный геном дублируется во время премейотической S-фазы (рис.1А). Однако для гомологичных хромосом такой априорной связи не существует. Следовательно, основная механистическая проблема мейоза
заключается в выявлении гомологичных пар хромосом и установлении связи между ними. Большая часть профазы мейоза, расширенная
G 2 фаза, предшествующая мейозу I, посвящена достижению этой цели.

Рисунок 1.

Кроссовер устанавливает физическую связь между гомологичными хромосомами. ( A ) Схема пары гомологичных хромосом (красный и фиолетовый). Реплицированные сестринские хроматиды удерживаются вместе за счет сплоченности.
(зеленые кольца). ( B ) Кроссовер между гомологичными хромосомами в сочетании со сплоченностью, удаленной от сайта кроссовера, устанавливает физический
связь между ними. ( C ) Кроссовер позволяет гомологичным хромосомам правильно ориентироваться на мейотическом веретене (серые линии).

У большинства организмов связи между гомологичными хромосомами устанавливаются перекрестной рекомбинацией (рис.1Б). Кроссоверы обменивают ковалентные связи между последовательностями гомологичных хромосом, и в сочетании с кроссинговером-дистальным
сплоченность сестринских хроматид, обеспечивает физические связи, необходимые для гомологичной сегрегации хромосом во время мейоза
I (рис. 1C) (van Heemst and Heyting 2000; Lee and Orr-Weaver 2001). Кроссовер-рекомбинация инициируется после премейотической репликации ДНК с запрограммированным введением большого количества ДНК.
DSB консервативным ферментом SPO11 (рис.2А) (Кини, 2001). Удаление SPO11 и 5′-резекция концов DSB дает 3′-концы одноцепочечной ДНК (оцДНК), которые используются при инвазии цепи.
белки RAD51 и DMC1 для поиска гомологичных матриц репарации (Neale and Keeney 2006). В мейозе генерируется отчетливое смещение интергомолога (IH), способствующее кроссоверной рекомбинации между гомологичными хромосомами.
а не сестринские хроматиды (Hollingsworth 2010; Lao, Hunter 2010). Более того, процесс, известный как перекрестная интерференция, обеспечивает равномерное распределение кроссоверов до стабильного вторжения цепи.
взаимодействия с гомологом (Carpenter and Sandler 1974; Bishop and Zickler 2004; Berchowitz and Copenhaver 2010).Только стабилизированные промежуточные звенья инвазии цепи преобразуются в двойные соединения Холлидея и в конечном итоге разрешаются как кроссоверы,
тогда как оставшиеся промежуточные соединения вытесняются из гомолога и восстанавливаются как непересекающиеся (Allers and Lichten 2001; Hunter and Kleckner 2001).

Фигура 2.

События репликации мейотической ДНК и репарации DSB происходят одновременно со структурными морфогенами хромосом.Схема ДНК
метаболизм ( A ) и события хромосомной организации ( B ) во время профазы мейоза. Гомологичные хромосомы реплицируются во время премейотической S-фазы. При лептонеме DSB инициируются,
тогда как теломеры хромосом становятся привязанными к ядерной оболочке, и мейотические хромосомы принимают букет
экстерьер (у большинства организмов). Считается, что синапсис (обозначенный серыми линиями) между гомологичными парами хромосом инициирует
на участках ремонта кроссовера в зигонеме.При пахинеме гомологичные хромосомы полностью синапсируются, а кроссовер обозначается
Ремонт находится на промежуточной стадии двойного перекрестка Холлидей. Синаптонемный комплекс разбирается на диплонеме, чтобы выявить
сайты кроссовера между гомологичными хромосомами.

Формированию и репарации

DSB способствуют изменения структуры хромосом, которые легко наблюдаются цитологическим исследованием и лежат в основе
цитологически определенные стадии профазы мейоза — лептонема, зигонема, пахинема и дипломатема (рис.2B) (Baarends и Grootegoed 2003; Storlazzi et al. 2003). Морфогенез мейотической хромосомы инициируется одновременно с репликацией ДНК со сборкой белковой хромосомы
оси, которые придают каждой хромосоме стержневидный центр с исходящими петлями хроматина (Klein et al. 1999; Blat et al. 2002; Panizza et al. 2011; Borde and de Massy 2013). Организация оси петли завершена у лептонемы и важна для формирования DSB, а также для установления IH.
предвзятость (Blat et al. 2002; Storlazzi et al. 2003; Carballo et al. 2008; Kim et al. 2010; Hong et al. 2013). По мере того, как клетки проходят через зигонему, гомологичные хромосомы соединяются, их оси выравниваются, и у многих организмов хромосомы
постепенно синапс. Синапс относится к сборке трехкомпонентного белкового каркаса, называемого синаптонемным комплексом.
(SC), который образован центральными поперечными филаментами, расположенными между парными осями гомологичных хромосом (Page and Hawley 2004; Fraune et al.2012). Предполагается, что DSB, которые должны стать кроссоверами, должны быть местами инициации синапсиса в дополнение к
инициация синапсов в центромерах у некоторых организмов (Klein et al. 1999; Henderson and Keeney 2004; Tsubouchi and Roeder 2005; Obeso and Dawson 2010; Subramanian and Hochwagen 2011). Заключительные этапы кроссоверной рекомбинации происходят в контексте SC. Когда все хромосомы достигают синапсиса полной длины,
клетки находятся в пахинеме. К последующей диплонеме клетки завершили ремонт и разбирают свой КА по мере того, как они
подготовиться к сегрегации гомологичных хромосом.

Наряду с этими хромосомными переходами часто обнаруживается, что ядерная организация претерпевает заметные изменения (Fig. 2B). Специфическая ядерная реструктуризация варьируется между организмами и может принимать форму кластеризации теломер в ядерной структуре.
конверт (стадия «букета», наблюдаемая у многих организмов), субядерная конгрессия хромосом, наблюдаемая у Caenorhabditis elegans и Drosophila melanogaster , или резкое удлинение ядра, как у Tetrahymena thermophila (Scherthan 2001 ; Sheehan, Pawlowski 2009; Takeo et al.2011; Tanneti et al. 2011; Loidl et al. 2012; Woglar and Jantsch 2013). Кроме того, хромосомы часто претерпевают периоды необычайной динамики, примером которой является «движение хвоща» в
Schizosaccharomyces pombe и быстрые движения пахитенов в Saccharomyces cerevisiae или кукурузе (Ding et al. 1998; Tomita and Cooper 2006; Koszul et al. 2009; Sheehan and Pawlowski 2009; Sonntag Brown et al. 2011; Lee et al. 2012). Эти процессы обычно происходят в зависимости от стадии и, как считается, в большинстве случаев либо помогают хромосомам.
спаривание или устранение непродуктивных хромосомных взаимодействий (Koszul and Kleckner 2009).

Работа последних нескольких лет показала, что мейотические клетки полагаются на сложную сеть сигнальных механизмов для координации
эта сложная программа и создает зависимости между различными процессами (Roeder and Bailis 2000; Hochwagen and Amon 2006; Longhese et al. 2009; MacQueen and Hochwagen 2011). Эти зависимости необходимы для установления правильного времени событий профазы мейоза и во избежание вредных взаимодействий.
между разными процессами.Они также дают возможность задерживать или даже убирать мейотические клетки, если мейотические процессы идут.
наперекосяк. Здесь мы пытаемся обобщить наше текущее понимание этой сети зависимостей. В целях упрощения мы
будет ссылаться на компоненты контрольной точки по их человеческим гомологам, где это возможно, и указывать номенклатуру, специфичную для организма
в верхнем индексе при ссылке на функцию в контексте конкретного организма.

Паутина зависимостей создает порядок в MEIOTIC PROPHASE

В этом обзоре мы называем всю сигнальную сеть, содержащую эти механизмы, сетью мейотических контрольных точек.
(MCN).В соответствии с первоначальным определением контрольных точек клеточного цикла (Hartwell and Weinert 1989), мы используем термин «механизм контрольных точек» для описания любого сигнального механизма, который создает зависимые отношения между
метаболически независимые мейотические процессы (например, образование DSB и сборка SC). Это широкое определение призвано подчеркнуть
что контрольно-пропускные пункты не являются в первую очередь механизмами наблюдения, которые реагируют на аномальные события. Хотя мейотические DSB являются формой
При повреждении генома их образование является неотъемлемой частью каждой профазы мейоза и, следовательно, само по себе не является ненормальным.Как следствие,
мы рассматриваем MCN не просто как сеть реагирования на ущерб, а как целостный механизм координации, который является центральным для упорядоченного
выполнение мейотической профазы.

На рис. 3 представлен широкий обзор нашего текущего понимания MCN. Безусловно, большинство зависимостей возникает из-за формирования
DSBs, предположительно отражая неотъемлемые опасности, связанные с поломкой хромосом.Однако некоторые процессы также
связаны с завершением репликации ДНК или правильным спариванием и синапсисом хромосом. Примечательно, что почти все в настоящее время
известные зависимости в профазе мейоза включают активность консервативных PI3-подобных киназ ATM и ATR. Это означает, что
MCN должна иметь механизмы, позволяющие различать сигналы и вызывать соответствующие ответы. Мы обсуждаем это важное
особенности MCN в более поздней части этого обзора, но сначала сосредоточимся на общей архитектуре MCN.

Рисунок 3.

Зависимые отношения, установленные MCN. Сеть мейотических контрольных точек создает сеть зависимостей для продвижения последовательных
прогрессирование мейотических событий ( A ) или предотвращение мейотической прогрессии перед лицом дефектной репарации или синапсов ( B ). Пунктирные линии и стрелки указывают на изменение активности.

ОСНОВНЫЕ ИГРОКИ

Основной механизм передачи сигналов MCN использует многих участников сети канонического ответа на повреждение ДНК (DDR) (Таблица 1), включая консервативные киназы сенсоров контрольных точек ATM и ATR (MacQueen and Hochwagen 2011). ATM и ATR — это эволюционно связанные серин / треониновые киназы, которые активируются различными формами повреждения ДНК, как и
а также асинапсисом во время мейоза (Carballo and Cha 2007; Burgoyne et al.2009 г.). ATM реагирует в первую очередь на тупые и конъюгированные с белком концы DSB, тогда как ATR активируется оцДНК, покрытой RPA, в результате чего
от процессинга DSB, а также соединений оцДНК / дцДНК (Harrison and Haber 2006; Lovejoy and Cortez 2009). Обе киназы полагаются на активность кофакторов для распознавания повреждений. Банкомат обнаруживает тупые концы с помощью MRN
комплекс (MRE11-RAD50-NBS1) (Usui et al. 2001; Nakada et al. 2003; You et al. 2005). ATR обнаруживает оцДНК через свой активатор ATRIP, а соединения оцДНК / дцДНК через PCNA-подобный комплекс 9-1-1 (RAD9-RAD1-HUS1)
(Зоу и Элледж 2003; Харрисон и Хабер 2006; Рефолио и др.2011). Кроме того, кофакторы BRCA1 и TOPBP1 способствуют активности ATR в ответ на несинапсированный мейотический хроматин (Refolio et al. 2011; Royo et al. 2013). ATM и ATR фосфорилируют большие и часто перекрывающиеся наборы субстратов на серин-глутамин (SQ) или треонин-глутамин
(TQ) дипептиды. Многие из известных эффекторов MCN являются прямыми целями ATM / ATR (таблица 2), создавая непосредственные связи между сигналом и результатом. Кроме того, ATM / ATR активирует эффекторные киназы CHK1 и CHK2,
которые дополнительно ретранслируют сигналы контрольных точек, но обычно управляют более ограниченным набором процессов.

Таблица 1.

Белки MCN и их гомологи

Таблица 2.

События фосфорилирования, участвующие в создании зависимостей

КОНТРОЛЬ ФОРМИРОВАНИЯ DSB

Текущая репликация блокирует формирование DSB

Первым известным механизмом контрольной точки в профазе мейоза является контрольная точка мейотической репликации. Как и в митотических клетках, первичный
Функция контрольной точки мейотической репликации — поддержание потенциала репликации, которое происходит через ATR- и
CHK2-зависимая стабилизация репликационных вилок (Branzei and Foiani 2010; Blitzblau and Hochwagen 2013). Однако, кроме того, контрольная точка мейотической репликации также предотвращает образование DSB, пока репликация продолжается.
(Рис. 3 и 4A) (Тонами и др. 2005; Огино и Масаи 2006; Blitzblau and Hochwagen 2013).Принудительное временное разделение репликации и формирования DSB важно, потому что оно гарантирует, что только кроссоверы
образуются между реплицированными хромосомами (см. рис. 1). Более того, он предотвращает летальные конфликты между образованием DSB и репликацией ДНК (Blitzblau and Hochwagen 2013). Контрольные точки репликации S. pombe и S. cerevisiae подавляют DSB посредством репрессии транскрипции основных регуляторов образования DSB, хотя идентичность конечных
цель контрольной точки различается у двух дрожжей. В S. pombe экспрессия Mde2, связанного с осью регулятора DSB, подавляется контрольной точкой, тогда как экспрессия самого SPO11
находится под контролем контрольной точки репликации в бутонизированных дрожжах (Ogino and Masai 2006; Miyoshi et al. 2012; Blitzblau and Hochwagen 2013). Кроме того, контрольная точка репликации S. cerevisiae также напрямую контролирует хромосомную локализацию и активацию других компонентов аппарата DSB (MER2 и REC114).Передача сигналов в этом случае происходит как через CHK2 Rad53 -зависимые, так и независимые механизмы и включает регуляцию консервативной киназы клеточного цикла DDK (Blitzblau and Hochwagen 2013). Роль CHK2 в координации премейотической репликации ДНК и последующего входа профазы в мейотическую фазу также была высказана для
C. elegans (MacQueen, Villeneuve, 2001). Возможно, еще более ранняя мейотическая роль ATR и CHK2 в репликации ДНК была недавно предположена у S. Глазурь . В этом организме мутация ATR / ATM- и SPO11 Rec12 -зависимого сайта фосфорилирования на CHK2 Mek1 приводит к задержке репликации ДНК (Tougan et al. 2010). Хотя это событие фосфорилирования может представлять собой регулирование репликации DSB по обратной связи, эта возможность требует
дальнейшие исследования показали, что делеция ATR Rad3 или CHK2 Mek1 не влияла аналогичным образом на прогрессирование S-фазы (Ogino and Masai 2006).

Рисунок 4.

Сеть мейотических контрольных точек интегрирует сигнал в соответствующий ответ. ( A ) Остановленные вилки репликации предотвращают образование DSB посредством нескольких механизмов в S. cerevisiae . Mec1 регулирует транскрипцию SPO11 и рекрутирование Rec114 в мейотические хромосомы, тогда как нижележащая киназа Rad53 контролирует фосфорилирование Mer2.
регулируя активность киназы DDK. ( B ) MCN регулирует резекцию.Обе киназы Tel1 и Mec1 активируют Sae2 для резекции конца DSB с образованием выступов 3′-оцДНК.
MCN также предотвращает чрезмерное рассечение концов разрывов. ( C ) Киназы Mec1 / Tel1 способствуют смещению IH через фосфорилирование Hop1, что, в свою очередь, приводит к привлечению, димеризации и активации
киназы Mek1. Регулирование активности Rad54 с помощью Mek1 ингибирует репарацию IS, тем самым способствуя смещению IH. ( D ) У Drosophila MCN негативно регулирует киназу NHK-1.Киназа NHK-1 контролирует конденсацию хроматина ооцита, а также позволяет
освобождение из ядерной оболочки по завершении ремонта DSB. ( E ) Несинапсированный хроматин у мышей рекрутирует ATR через HORMAD1 / 2. ATR способствует фосфорилированию h3AFX, который распространяется в
петли хроматина и рекрутирует факторы сайленсинга. ( F ) MCN регулирует выход из профазы мейоза, контролируя экспрессию и локализацию транскрипционного фактора Ndt80 в виде
а также путем ингибирования киназы CDK.Киназа Cdc5 снимает ингибирование Ndt80 MCN в петле с прямой связью, чтобы обеспечить быстрое
выход из профазы.

Уровни DSB — Закон о балансе

Помимо связи образования DSB с достаточным завершением репликации ДНК, появляется все больше свидетельств того, что
MCN также осуществляет обратную связь для модуляции уровней DSB после начала формирования DSB.У мышей и Drosophila потеря ATM приводит к увеличению количества маркеров DSB, тогда как потеря ATR вызывает аналогичные фенотипы у A. thaliana , что позволяет предположить, что DSB-зависимая активация этих киназ подавляет дальнейшее образование DSB (Joyce et al. др. 2011 г .; Ланге и др. 2011 г .; Курцбауэр и др. 2012 г.). Уровни мейотических DSB необходимо строго контролировать, так как чрезмерная нагрузка DSB может привести к серьезным проблемам в репарации ДНК (Johnson et al. 2007). Действительно, ряд мейотических фенотипов мышей Atm, , — / — можно облегчить, уменьшив количество копий SPO11 (Bellani et al.2005; Barchi et al. 2008 г.). Конкретная функция ATM в этом контексте может заключаться в предотвращении повторного образования DSB в одном и том же хромосомном локусе (включая
сестринская хроматида). Пространственная близость DSB может объяснить, почему у мышей Atm — / — наблюдается сильное увеличение количества комплексов SPO11-олигонуклеотид после расщепления, но только умеренное увеличение
количество цитологически различимых фокусов RAD51 (Barchi et al. , 2008; Lange et al.2011). Анализы рекомбинантных хроматид из тетрад S. cerevisiae в специфических сайтах DSB у мутантов, лишенных ATM Tel1 или ATR Mec1 , также подтверждают эту модель (Zhang et al. 2011). Хотя мишень для ATM в этом контексте еще предстоит идентифицировать, недавние эксперименты на S. cerevisiae указывают на консервативный дополнительный фактор SPO11 REC114 в качестве многообещающего кандидата. REC114 является субстратом для ATM Tel1 и ATR Mec1 , и мутации, имитирующие конститутивное ATM / ATR-зависимое фосфорилирование, вызывают заметное снижение уровней DSB (Carballo et al.2013). CHK2-зависимая регуляция DSB-регуляторов DSB-1 и DSB-2 может выполнять эквивалентную функцию у C. elegans (Rosu et al. 2013; Stamper et al. 2013).

Ряд недавних исследований на S. cerevisiae показывают, что дефекты репарации DSB дополнительно модулируют уровни DSB. Эффекты довольно сложные, поскольку MCN показывает, как продвижение DSB
и эффекты подавления DSB в зависимости от количества сформированных DSB, типа дефекта восстановления и способности клеток
преждевременно выйти из профазы (Argunhan et al.2013; Blitzblau и Hochwagen 2013; Carballo et al. 2013; Gray et al. 2013; Лао и др. 2013; Rockmill et al. 2013). Наконец, работа на дрожжах и мышах также предполагает обратную связь между образованием DSB и взаимодействиями гомологов, так как образование DSB
продолжается на несинапсированных хромосомах (Kauppi et al. 2013a, b; Thacker et al. 2014).

КОНТРОЛЬ РЕМОНТА DSB

Активация DSB End Processing

Само образование

DSB запускает основную активацию MCN (рис. 3). Одним из первых событий после образования мейотических DSB является резекция концов, инициированная MRN / CtIP, которая способствует гомологичной
рекомбинации, а также создает барьер для подверженных ошибкам механизмов репарации соединения концов (Joyce et al. 2012; Yin and Smolikove 2013). Резекция начинается с MRE11-зависимых эндонуклеолитических разрезов около DSB, после чего следует двунаправленная резекция, которая
требуется как MRN, так и EXO1 (Захарьевич и др. 2010; Гарсия и др. 2011). В г.cerevisiae , комплекс MRN Xrs2 выявляет необработанные концы DSB мейоза и активирует киназу ATM Tel1 , которая, в свою очередь, фосфорилирует белок, взаимодействующий с MRN CtIP Sae2 , чтобы инициировать резекцию DSB (рис. 4B) (Usui et al. 2001; Картахена-Лирола и др. 2006; Терасава и др. 2008). В петле положительной обратной связи резецированные концы ДНК приводят к активации ATR Mec1 , что дополнительно способствует активации CtIP Sae2 . Однако эта зависимость не является строго линейной, потому что ATR Mec1 также активируется независимо от ATM Tel1 и самого по себе достаточно для фосфорилирования CtIP Sae2 и инициирования резекции (Cartagena-Lirola et al.2008 г.).

Мейотическая резекция изначально ограничена, но если репарация DSB блокируется, мейотические клетки входят в фазу гиперрезекции DSB. Интересно, что
ATR Mec1 и комплекс 9-1-1 также необходимы для сдерживания гиперрезекции (Shinohara et al. 2003; Gray et al. 2013; Clerici et al. 2014). Учитывая, что в процессе резекции участвует ряд нуклеаз (Mimitou, Symington, 2009; Zakharyevich et al.2010; Гарсия и др. 2011; Schaetzlein et al. 2013), привлекательной моделью является то, что MCN обеспечивает соответствующую частоту резекции путем активации некоторых нуклеаз, в то время как (временно)
подавляя другие (Сегурадо и Диффли, 2008; Манфрини и др. , 2010; Луо и др., 2013; Суке и др., 2013). У S. cerevisiae резекция с помощью BLM Sgs1 / DNA2, в частности, вероятно, активируется только на поздних стадиях мейоза (Manfrini et al. 2010; Zakharyevich et al. 2010).

Подавление межсетевой рекомбинации

Для мейотических DSB, поддерживающих образование кроссовера между гомологичными хромосомами, репарация из более доступных гомологичных
последовательности на сестринской хроматиде должны быть подавлены.Несколько механизмов действуют согласованно для достижения этой цели, оба посредством понижающего регулирования
сестринская активность RAD51-рекомбиназы и продвижение гомолога в качестве предпочтительной репарационной матрицы (Kim et al. 2010; Lao and Hunter 2010; Kurzbauer et al. 2012; Hong et al. 2013; Lao et al. 2013; Liu et al. 2014). Исследования на ряде организмов указывают на центральную роль MCN в установлении смещения мейотических гомологов (Carballo et al. 2008; Latypov et al. 2010), хотя механистические детали лучше всего понятны в S.cerevisiae (рис. 4С). В этом организме ATM Tel1 / ATR Mec1 фосфорилирует HORMA-домен, содержащий белок оси хромосомы HORMAD Hop1 , гомолог HORMAD1 / 2 млекопитающих, на нескольких кластерных сайтах S / TQ (Таблица 1) (Carballo et al. др. 2008 г.). Это приводит к привлечению, димеризации и активации CHK2-подобной эффекторной киназы CHK2 Mek1 (Niu et al. 2005, 2007; Carballo et al. 2008; Wu et al. 2010), связывание которой, в свою очередь, стабилизирует метка фосфорилирования на HORMAD Hop1 (Chuang et al.2012). После активации киназа CHK2 Mek1 способствует смещению IH, возможно, частично за счет фосфорилирования и ингибирования RAD54, АТФазы семейства SWI / SNF, которая стимулирует
Активность RAD51-рекомбиназы для репарации из сестринской хроматиды (Niu et al. 2009). Однако генетические эксперименты подтверждают, что др. (Пока неизвестные) мишени для CHK2 Mek1 обеспечивают первичный механизм, способствующий смещению IH (Niu et al. 2009; Terentyev et al. 2010). Исследования на S. cerevisiae и S.pombe идентифицировал несколько дополнительных мишеней CHK2 Mek1 , включая хроматиновую метку (гистон h4 T11), связанный с RAD54 дрожжевой белок Rdh54 и резольвазу MUS81 (Govin et al. 2010; Tougan et al. 2010). До сих пор только Rdh54 был исключен как вероятная функциональная мишень MCN (Niu et al. 2009). Примечательно, что фосфорилирование Rdh54 во время вегетативного роста участвует в адаптации контрольных точек (Ferrari et al. 2013).

Подавление эктопической рекомбинации

Имеются данные о том, что MCN также защищает стабильность генома, предотвращая неаллельную (эктопическую) рекомбинацию. Мутанты
растение Arabidopsis thaliana , лишенное как ATM, так и ATR, демонстрирует DSB-зависимые ассоциации между негомологичными хромосомами, которые сохраняются в метафазе
I, что наводит на мысль о эктопической кроссоверной рекомбинации (Culligan and Britt 2008). Более того, повышенная эктопическая рекомбинация также наблюдается в клетках S. cerevisiae , лишенных функционального комплекса 9-1-1, и у мышей, лишенных компонента HUS1 9-1-1 (Grushcow et al. 1999; Thompson and Stahl 1999; Shinohara et al. .2003; Lyndaker et al. 2013a; Шинохара и Шинохара 2013). Хотя соответствующие цели контрольных точек остаются неизвестными, сеть контрольных точек может сдерживать эктопическую рекомбинацию путем координации
два конца DSB (Shinohara and Shinohara 2013), идея подтверждается наблюдением, что рекомбиназы RAD51 и DMC1 часто появляются в аномальном расположении бок о бок
в 9-1-1 комплексных мутантах S. cerevisiae (Shinohara et al. 2003). Повышенное количество фокусов RAD51 и DMC1 у мутантов ATR A.thaliana может отражать сходный дефект, хотя геометрия загрузки рекомбиназы, по-видимому, различается между двумя организмами (Kurzbauer et al. 2012). Возможно, что повышенная эктопическая рекомбинация ответственна за снижение уровней кроссовера, наблюдаемое в ряде случаев.
мутантов checkpoint (Shinohara et al. 2003). Однако во многих случаях мутации в факторах контрольной точки также показывают сильную задержку восстановления DSB, что может служить аргументом в пользу большего
прямая роль механизма мейотических контрольных точек в стимулировании мейотической рекомбинации (Shimada et al.2002; Shinohara et al. 2003; Peretz et al. 2009; Джойс и МакКим 2010).

Обязательное образование кроссовера и интерференция кроссовера

Наконец, есть ограниченные доказательства того, что MCN играет роль в регулировании перекрестного распределения. Несколько процессов находятся на
работают, чтобы гарантировать, что каждая пара гомологичных хромосом получает кроссовер (облигатный кроссовер), и что соседние кроссоверы
не располагаются слишком близко друг к другу (перекрестная интерференция).У самцов мышей для обязательного кроссовера требуется активность банкомата.
в небольшой псевдоавтосомной области гомологии, которая позволяет спариваться между X и Y хромосомами (Barchi et al. 2008). Кроме того, у мышей без АТМ увеличилось количество аутосомных кроссоверов, что сопровождалось снижением перекрестных помех.
(Барчи и др., 2008). Аналогичным образом, у S. cerevisiae , ATM Tel1 / ATR Mec1 -зависимое фосфорилирование Rfa2-субъединицы RPA, а также SC-компонента RNF212 Zip3 изменяет распределение кроссовера в некоторых генетических интервалах (Bartrand et al. al.2006; Серрентино и др. 2013), хотя общность этих эффектов еще предстоит определить. Дефект кроссоверной интерференции также наблюдался в
S. cerevisiae мутанты лишены фосфатазы PP4, которая отвечает за дефосфорилирование некоторых субстратов ATR / ATM (Falk et al. 2010). Однако механизм, с помощью которого MCN влияет на распределение кроссовера, до сих пор остается неуловимым.

ЯДЕРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ, СОПРЯЖЕНИЕ И ОПИСАНИЕ

Контрольно-пропускной пункт ядерной реструктуризации

Помимо координации репарации DSB, MCN связывает мейотическую ядерную динамику как с репликацией ДНК, так и с метаболизмом DSB.В S. cerevisiae один из первых примеров ядерной реструктуризации, рассредоточение митотических кластеров теломер, связано с завершением S-фазы.
(Trelles-Sticken et al. 2005a), и, по крайней мере, при некоторых обстоятельствах требуется активность ATR Mec1 (Trelles-Sticken et al. 2005b). Родственная связь между S-фазой и ядерной реструктуризацией может существовать в C. elegans . После S-фазы в этом организме хромосомы собираются в поляризованный ядерный серп с их теломерами, закрепленными на якоре.
в кластерах в ядерной оболочке, напоминающие стадию букета, наблюдаемую у многих организмов.Эта ядерная реорганизация
требует CHK2, но не ATM / ATR (MacQueen and Villeneuve 2001; Penkner et al. 2009). Таким образом, неясно, как в этом случае активируется CHK2. В этом контексте действие CHK2 требуется для нескольких событий, включая
обогащение белков ZIM в центрах спаривания хромосом и фосфорилирование хромосомного якоря SUN-1 в
ядерная оболочка (Филлипс, Дернбург, 2006; Пенкнер и др., 2009).Дефосфорилирование SUN-1, в свою очередь, необходимо для растворения поляризованного серпа, когда клетки попадают в пахинему.
(Пенкнер и др., 2009; Воглар и др., 2013). Зависящая от контрольных точек реструктуризация ядра в букетоподобное состояние также наблюдается у Tetrahymena , хотя этот процесс требует как формирования DSB, так и ATR (Loidl and Mochizuki 2009; Loidl et al. 2012).

Одним из наиболее понятных механизмов ядерной реорганизации, зависимой от MCN, в данном контексте является высвобождение хромосом.
из ядерной оболочки Drosophila (рис.4D). Хромосомное высвобождение происходит по завершении мейотической рекомбинации и приводит к образованию компактного хромосомного кластера.
называется кариосомой. Перед репарацией DSB образование кариосом предотвращается с помощью ATR Mei-41 и CHK2 Mnk -зависимого ингибирования киназы NHK-1 (Ghabrial and Schupbach 1999; Abdu et al. 2002; Lancaster et al. 2010). Одним из субстратов NHK-1 является белок ядерной оболочки BAF, который должен фосфорилироваться для высвобождения хромосом.
в ядро ​​(Lancaster et al.2007). NHK-1 также необходим для фосфорилирования гистона h3A Thr119, разборки SC и загрузки конденсина, что может дополнительно
вносят вклад в формирование кариосом (Ивановска и др. 2005; Ланкастер и др. 2010).

Спаривание хромосом и букет

Стадия букета совпадает с активным спариванием гомологичных хромосом, и неспособность правильно спаривать хромосомы связана
с замедленным распространением хромосомного букета у многих организмов.Например, наличие лишней хромосомы увеличивает
стадия букета и изменяет динамику восстановления в трисомных ооцитах человека (Roig et al. 2005; Robles et al. 2013). Сходным образом кластеры теломер сохраняются у дефектных по спариванию мутантов spo11 S. cerevisiae и Sordaria (Trelles-Sticken et al. 1999; Storlazzi et al. 2003). Обработка DSB также необходима для выхода из стадии букета в Tetrahymena (Loidl et al. 2012).По крайней мере, в некоторых случаях эти задержки могут зависеть от регуляции контрольных точек, поскольку мутанты мыши, лишенные ATM или его субстрата.
гистон h3AFX (ранее известный как h3AX) не может выйти из стадии букета (Fernandez-Capetillo et al. 2003; Liebe et al. 2006). Наконец, у S. cerevisiae
MCN также дестабилизирует негомологичное спаривание центромер в ответ на DSB посредством ATR Mec1 -зависимого фосфорилирования центрального компонента SC SCP1 Zip1 (Falk et al.2010).

Контроль инициации синапсиса

Интересным случаем контроля контрольных точек мейоза является инициация хромосомного синапсиса, который связан с хромосомой.
образование пар или DSB у различных организмов. В C. elegans инициация синапсов блокируется MCN-опосредованным фосфорилированием Ser12 SUN-1, белка ядерной оболочки, который устанавливает
связи между концами хромосом и цитоскелетом во время мейоза.Ser12-фосфорилирование SUN-1 зависит от CHK2 и
поло-подобная киназа PLK2, но не зависит от ATM / ATR (Penkner et al. 2009; Labella et al. 2011; Woglar et al. 2013). Стирание фосфорилирования Ser12 и, следовательно, инициация синапсиса требует соответствующей репарации DSB (Woglar et al.2013), а также соответствующих парных взаимодействий между хромосомами, которые, по-видимому, контролируются зависимой от силы контрольной точкой.
механизм (Penkner et al. 2009; Wynne et al.2012; Rog and Dernburg 2013). Другой механизм, по-видимому, связывает инициацию синапсов с началом образования DSB у S. cerevisiae . В отсутствие DSB инициация синапсов на центромерах активно блокируется механизмом, включающим предполагаемую SUMO-лигазу.
RNF212 Zip3 и пролин-изомераза Fpr3 (MacQueen and Roeder 2009). Как передается DSB-сигнал, позволяющий инициировать синапс на центромерах в этой ситуации, остается неизвестным, хотя
RNF212 Zip3 недавно стал многообещающим субстратом для MCN (Serrentino et al.2013).

АСИНАПСИС И ТРАНСКРИПЦИОННОЕ МОЛЧАНИЕ

В настоящее время точно установлено, что несинапсированные хромосомы или сегменты хромосом вызывают активацию нескольких ветвей
MCN. Передача сигналов контрольной точки очевидна в мейоцитах с частичным асинапсисом, включая клетки, несущие дополнительные хромосомы.
или транслокации хромосом (Mahadevaiah et al.2008; Burgoyne et al. 2009; Гарсия-Круз и др. 2009; Кузнецова и др. 2009), а также временно происходит в хромосомных регионах с поздним синапсом (Blanco-Rodriguez 2012). У C. elegans асинапсис связан с отсроченным выходом из состояния букета (Carlton et al. 2006; Colaiacovo 2006) и может запускать апоптоз (Bhalla and Dernburg 2005).

У млекопитающих участки асинапсиса связаны с фосфорилированием нескольких осевых белков, включая HORMAD1 и 2 (рис.4E) (Fukuda et al. 2012; Royo et al. 2013) и приводят к рекрутированию BRCA1, ATRIP, TOPBP1 и ATR на несинапсированные оси хромосом, за которыми следует ATR-зависимый
накопление γ-h3AFX (гистон h3AFX, фосфорилированный на Ser139) (Perera et al. 2004; Turner et al. 2005; Burgoyne et al. 2009; Refolio et al. 2011). Если асинапсис сохраняется, γ-h3AFX и ATR распространяются по всему хроматину с помощью γ-h3AFX-связывающего фактора MDC1.
(Ichijima et al. 2011) и запускают гетерохроматинизацию и мейотическое молчание несинапсового хроматина (MSUC). Транскрипционное молчание
как следствие асинапсис также наблюдается у ряда организмов, не являющихся млекопитающими, включая Neurospora и C. elegans (Shiu et al. 2001; Bean et al. 2004; Checchi and Engebrecht 2011). В зависимости от того, какие хромосомные области заглушаются, MSUC у мышей часто приводит к потере сперматоцитов, предположительно
в результате истощения основных факторов выживания (Burgoyne et al. 2009; Manterola et al.2009 г.).

MSUC тесно связан с мейотическим молчанием половых хромосом в половом теле за счет мейотической инактивации половых хромосом.
(MSCI) (рис. 5), физиологический процесс, который реагирует на неизбежный частичный асинапсис гетероморфных половых хромосом, но не
приводят к гибели клеток (Turner et al. 2006). Формирование полового тела происходит в поздней зигонеме и связано со второй волной образования γ-h3AFX. образование γ-h3AFX
происходит двумя волнами в мейоцитах мышей. Первая волна совпадает с началом рекомбинации, является ATM-зависимой и образует
очаги, которые, как считается, маркируют DSB (Mahadevaiah et al. 2001; Barchi et al. 2005; Bellani et al. 2005). Напротив, вторая волна образования γ-h3AFX зависит от ATR, маркирует оставшиеся несинапсированные хромосомы и ведет себя
как ответ MSUC в том, что γ-h3AFX и ATR распространяются по связанным петлям хроматина (Mahadevaiah et al.2001; Тернер и др. 2005; Royo et al. 2013). Любопытно, что хотя и опосредуется сенсорной киназой повреждения ДНК ATR, вторая волна не зависит от SPO11 (Barchi et al. 2005; Bellani et al. 2005). Мы обсудим возможные альтернативные способы активации ATR позже в этом обзоре.

Рисунок 5.

Распространение мейотической хромосомы из сперматоцитов мыши в пахинеме, отображающее MSCI. Пара XY проявляется как половое тело (белая стрелка) и обогащена ATR (красный). SCP3 (зеленый) отмечает оси синапсов и
несинапсированные хромосомы, ДНК синего цвета. (Изображение любезно предоставлено Сараи Пачеко и Игнаси Ройг.)

ПРОГРЕССИЯ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА, СМЕРТЬ КЛЕТКИ И ССЫЛКИ НА РАЗРАБОТКУ

Контроль выхода профазы

Подобно ответу на митотическое повреждение ДНК, активация MCN также запускает задержку профазы мейоза, предположительно для
обеспечить достаточное время для завершения мейотической рекомбинации.Задержка или остановка профазы в зависимости от контрольной точки
к дефектам синапсов или репарации ДНК очевидны у многих организмов (Lydall et al. 1996; Shimada et al. 2002; Hochwagen and Amon 2006; Joyce and McKim 2010; Lyndaker et al. 2013a; Woglar et al. 2013), хотя подробности о том, как MCN влияет на аппарат клеточного цикла, пока в значительной степени ограничены S. cerevisiae и S. pombe . У обоих дрожжей задержка мейотического клеточного цикла опосредуется ATR-зависимой активацией и димеризацией CHK2 Mek1 (Lydall et al.1996; Xu et al. 1997; Shimada et al. 2002; Wu et al. 2010). CHK2 Mek1 действует частично за счет ингибирования циклин-зависимой киназы (CDK). В S. cerevisiae , CHK-2 Mek1 киназа фосфорилирует и активирует CDK-ингибирующую киназу WEE1 Swe1 (рис. 4F) (Tung et al. 2000; Acosta et al. 2011), тогда как в S. pombe , CHK2 Mek1 киназа способствует исключению из ядра (и, следовательно, инактивации) CDK-активирующей фосфатазы CDC25 (Perez-Hidalgo et al.2008 г.). Результатом в обоих случаях является стойкое ингибирующее фосфорилирование тирозина CDK. Параллельно MCN S. cerevisiae также запускает ядерный экспорт Ndt80 (Hepworth et al. 1998; Wang et al. 2011), ключевого фактора транскрипции, который активирует транскрипцию большого набора генов, включая B- тип циклины, а также
киназа, способствующая выходу профазы, PLK Cdc5 (Chu and Herskowitz 1998; Sourirajan and Lichten 2008). Фосфорилирование тирозина и репрессия циклинов удерживают CDK в неактивном состоянии и, таким образом, предотвращают преждевременный выход профазы во время
МКС активна.Недавние исследования и моделирование, кроме того, показали, что Ndt80 и PLK Cdc5 встроены в сложную систему обратной связи и контуров прямой связи, которая создает бистабильный переключатель для быстрого выхода из
профаза мейоза после инактивации сети контрольных точек (Acosta et al. 2011; Okaz et al. 2012).

Стойкие дефекты и индукция гибели клеток

Если дефекты репарации или синапсиса сохраняются, сети контрольных точек различных организмов принимают разные терминальные стратегии. Клетки S. cerevisiae вступают в длительную задержку профазы, из которой можно выйти, прервав мейоз, если условия окружающей среды станут благоприятными.
для митотического роста (Simchen 2009). Альтернативно, S. cerevisiae может адаптироваться к повреждению путем инактивации MCN и попытки мейоза (Bailis et al. 2000; Hochwagen et al. 2005; Iacovella et al. 2010). Напротив, мейоциты у многоклеточных животных часто уничтожаются путем индукции апоптотической гибели клеток, зависимой от контрольных точек.
программа (Gartner et al.2000; Бхалла и Дернбург 2005; Ди Джакомо и др. 2005), процесс, который также функционирует как механизм скрининга предшественников зародышевых клеток с хромосомными аномалиями (Ahmed et al. 2013; Stevens et al. 2013; Titen et al. 2014). Как и в случае с ответом на повреждение митотической ДНК, решение о включении в программу апоптоза в ответ на дефекты репарации требует
CHK2-зависимая активация семейства белков p53, которая обычно ограничивается определенными стадиями профазы мейоза.
(Дерри и др.2001; Barchi et al. 2005; Suh et al. 2006; Рутковски и др. 2011; Bolcun-Filas et al. 2014; Ким и Сух 2014). Роль MCN в этом решении сложно определить, потому что в большинстве случаев потеря факторов MCN сама по себе вызывает
Дефекты репарации DSB, которые, в свою очередь, вызывают гибель зародышевых клеток (Barchi et al. 2008; Burgoyne et al. 2009). Напротив, даже относительно расположенный ниже фактор в MCN, такой как p53, не только регулирует апоптоз, но также приводит к
снижение образования кроссовера у Drosophila (Lu et al.2010). Однако недавно было показано, что разрушение компонента комплекса 9-1-1 HUS1 позволяет избежать как остановки пахинемы, так и апоптоза.
в сперматоцитах мышей (Lyndaker et al. 2013a), а нарушение CHK2 имеет сходные эффекты в ооцитах мышей (Bolcun-Filas et al. 2014), подтверждая роль MCN в этом решении.

Интересно, что как у мышей, так и у C. elegans реакция гибели мейотических клеток обнаруживает глубокий половой диморфизм.Сперматоциты мышей испытывают дефекты восстановления DSB
или синапсы обычно подвергаются клеточной гибели при пахинеме, обычно в сочетании с дефектным формированием полового тела и, как следствие,
аберрантная экспрессия гена. Напротив, дефектные ооциты часто проходят через мейотические деления (Nagaoka et al. 2011, 2012). Хотя многие позже удаляются из-за атрезии, выжившие ооциты имеют значительно более высокий уровень хромосомных аномалий.
по сравнению со зрелой спермой.Причина неэффективности удаления аберрантных ооцитов неясна. Другой половой диморфизм
наблюдается у червей. C. elegans. гермафродиты обнаруживают устойчивый апоптотический ответ на стойкие мейотические дефекты (Gartner et al. 2000; Bhalla and Dernburg 2005). Напротив, самцы C. elegans инициируют только ранние стадии апоптотической программы, но предотвращают активацию каспаз (Jaramillo-Lambert et al. 2010). Эта модификация передачи сигналов может быть связана с конститутивно асинаптической одиночной Х-хромосомой у самцов червей.Неожиданно,
несмотря на то, что апоптотический механизм отбраковки активен только у гермафродитов, мужские черви с дефектами синапсов производят меньше
аберрантные гаметы, что указывает на существование независимых от апоптоза защитных механизмов у мужчин (Jaramillo-Lambert et al. 2010).

Ссылки на разработку

Альтернативой запуску гибели клеток перед лицом стойких дефектов является предотвращение образования зрелых гамет.Соответственно,
у некоторых организмов MCN создает зависимости между репарацией DSB и последующими событиями развития. Один хорошо изученный
Например, встречается у Drosophila , в котором репарация DSB связана с формированием паттерна развития ооцита. В этом организме постоянные DSB приводят к ATR mei-41 и CHK2 Mnk -зависимой модификации Vasa, РНК-геликазы, необходимой для трансляции мРНК gurken и формирования дорсовентрального паттерна яичной скорлупы (Ghabrial et al.1998; Стаева-Виейра и др. 2003 г.). В результате MCN может блокировать развитие ооцитов. Аналогично, наличие стойких DSB или дефектных синапсов также
приводит к MCN-зависимому блоку программы развития спорообразования у некоторых грибов (Tung et al. 2000; Anderson et al. 2012; Guo and King 2013), в конечном итоге предотвращая передачу хромосомных дефектов следующему поколению.

АРХИТЕКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ МКС

Из этого обзора различных ответвлений контрольных точек в профазе мейоза становится очевидно, что MCN сильно взаимосвязаны.
но использует удивительно небольшое количество сигнальных молекул.Это вызывает ряд вопросов, в том числе о том, как некоторые из
в первую очередь генерируются сигналы, как вызывается должным образом модулированный ответ и как индивидуальные зависимости
разделены и интегрированы.

Контекст имеет значение

Все больше данных свидетельствует о том, что специализированная архитектура мейотических хромосом играет фундаментальную роль в формировании
ответ МКС.У многих организмов нарушение компонентов мейотических осей хромосом, включая SYCP3 и когезины,
приводит к дефекту передачи сигналов MCN (Wang and Hoog 2006; Kouznetsova et al.2009; Callender and Hollingsworth 2010; Lightfoot et al.2011), хотя в некоторых случаях потеря сигнала приписывается снижению образования DSB (Callender and Hollingsworth 2010). Возможно, неудивительно, что о роли MCN также сообщалось для нескольких гистоновых метилтрансфераз (San-Segundo and Roeder 2000; Checchi and Engebrecht 2011; Lamelza and Bhalla 2012; Ontoso et al.2013a, b), которые предположительно способствуют сборке оси хромосомы или вносят вклад в структурную среду передачи сигналов MCN. Дальше
поддерживает поучительную роль хроматиновой среды, дифференциальные метки хроматина на половых хромосомах и аутосомах
связаны с дифференциальным ответом на асинапсис у C. elegans (Checchi and Engebrecht 2011; Lamelza and Bhalla 2012).

Хромосомные оси, вероятно, выполняют несколько функций в контексте MCN.Они образуют платформу для связывания и фосфорилирования
белков HORMAD, которые составляют ключевую часть хромосомной среды для MCN у многих организмов (Xu et al. 1997; Martinez-Perez and Villeneuve 2005; Carballo et al. 2008; Lin et al. 2010; Shin et al. 2010) , 2013; Daniel et al. 2011; Kogo et al. 2012a, b; Wojtasz et al. 2012; Cheng et al. 2013). Кроме того, компоненты оси хромосомы также напрямую взаимодействуют с компонентами MCN. Напр., S. cerevisiae осевой белок Red1 физически ассоциируется с комплексом 9-1-1, взаимодействие, необходимое для активности MCN (Eichinger and Jentsch 2010).Cohesin сходным образом необходим для рекрутирования комплекса 9-1-1 у C. elegans (Lightfoot et al. 2011). Кроме того, поскольку активация киназ CHK2 с помощью ATM / ATR обычно требует присутствия адаптерных белков, она
Было высказано предположение, что белки оси хромосом могут обеспечивать такую ​​адапторную функцию для активации MCN (Niu et al. 2005; Carballo et al. 2008; Hunter 2008; Eichinger and Jentsch 2010; Tougan et al. 2010).

Также появляется все больше свидетельств того, что последовательные динамические изменения осей мейотических хромосом играют важную роль в
активация и модуляция MCN. Большая часть этих доказательств проистекает из функционального анализа TRIP13 Pch3 , широко консервативной AAA + -АТФазы. TRIP13 Pch3 модулирует структуру мейотической хромосомы в различных контекстах, во многих случаях контролируя хромосомное истощение или
фосфорилирование белков HORMAD (San-Segundo and Roeder 1999; Borner et al. 2008; Wojtasz et al. 2009; Roig et al. 2010; Vader et al. 2011; Miao et al. 2013; Chen et al. 2014; Lo et al. др.2014). Мутанты без TRIP13 Pch3 имеют ряд фенотипических особенностей с мутантами без ATM или ATR, что согласуется с моделью, согласно которой TRIP13 Pch3 требуется для полной активации MCN (San-Segundo and Roeder 1999; Borner et al.2008; Джоши и др. 2009; Джойс и МакКим 2009, 2010; Wojtasz et al. 2009; Зандерс и Алани 2009; Roig et al. 2010; Zanders et al. 2011; Farmer et al. 2012). Эти эффекты, вероятно, в значительной степени являются вторичным следствием нарушения функции HORMAD, хотя в S. cerevisiae TRIP13 Pch3 также напрямую модулирует ATM Tel1 , взаимодействуя с комплексом MRN Xrs2 (Ho and Burgess 2011). .

Генерация сигнала

Хромосомная архитектура также может лежать в основе одного из наиболее сложных аспектов регуляции мейотических контрольных точек,
способность MCN реагировать на дефекты синапсов независимо от вызванных SPO11 DSB (Barchi et al.2005; Bellani et al. 2005; Бхалла и Дернбург 2005; Barbosa et al. 2007; Джойс и МакКим 2009; Лу и др. 2010). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что особенности мейоз-специфической структуры хромосом могут сами активировать
MCN. В большинстве случаев активность контрольных точек в ответ на асинапсис требует активности TRIP13 Pch3 на белках HORMAD (Bhalla and Dernburg 2005; Joyce and McKim 2009, 2010; Kogo et al. 2012a; Wojtasz et al. 2012), а в некоторых случаях В таких случаях также требуется активность гистондеацетилазы Sir2 (San-Segundo and Roeder 1999; Joyce and McKim 2010; Pek et al.2012).

Какая DSB-независимая особенность структуры хромосомы в конечном итоге инициирует сигнал MCN, остается неясным. Небольшой убиквитиноподобный
модификатор белка SUMO может участвовать в формировании сигнала, так как это одна из самых ранних меток, отличающих несинапсированные
половые хромосомы для MSCI (Vigodner 2009) и участвует в активации MCN в S. cerevisiae (Eichinger and Jentsch 2010).Однако накопление SUMO на половых хромосомах зависит от ATR (Royo et al. 2013), указывая тем самым, что другой аспект асинапсиса служит сигналом в этом случае. Не исключено, что наличие ГОРМАД
на несинапсированных хромосомах сам сигнал активирует MCN. У мышей HORMAD1 выполняет несколько ролей в профазе мейоза.
(Shin et al. 2010, 2013; Daniel et al.2011), тогда как HORMAD2 избирательно требуется для SPO11-независимого распространения γ-h3AFX и MSUC / MSCI (Wojtasz et al.2012). Поскольку HORMAD2 напрямую связывается с HORMAD1 (Wojtasz et al. 2012), интригующая возможность состоит в том, что колокализация HORMAD1 / 2 создает независимый от SPO11 сигнал для активации MCN. Прямая
Функция HORMAD, активирующая контрольную точку, также подтверждается наблюдением, что C. elegans мутанты , преждевременно экспрессирующие белок HORMAD HTP-3, останавливают мейотический вход в ATM ATL-1 -зависимым образом без видимого повреждения ДНК (Burger et al. . 2013).В качестве альтернативы, может существовать независимый от SPO11 источник формирования DSB и активации MCN, как указано в недавнем
наблюдение SPO11-независимых очагов репарации ДНК на несинапсированных хромосомных областях мейоцитов мыши, а также SPO11-независимых
кроссоверы у Coprinus cinereus (Carofiglio et al. 2013; Crown et al. 2013).

Модуляция отклика

Другой интересной особенностью MCN является относительная нечувствительность к повреждениям, которая наблюдается в нескольких ветвях этого
сеть.Напр., Тогда как митотические клетки S. cerevisiae арестовываются в ответ на один индуцированный DSB (Lee et al. 2000), то же самое поражение не вызывает сопоставимого ответа в профазе мейоза (Malkova et al. 1996). Подобная нечувствительность к повреждению наблюдается также в ооцитах мышей (Marangos and Carroll 2012). Интересно, что каноническая киназа контрольной точки S. cerevisiae CHK2 Rad53 , которая запускает реакцию остановки митотических клеток, не имеет доступа к мейотическим хромосомам.
в большинстве случаев (Cartagena-Lirola et al. 2008) и поддерживается в неактивном состоянии протеинфосфатазой 4 (Falk et al. 2010). В самом деле, избыточная экспрессия киназы CHK2 Rad53 задерживает мейотическую прогрессию (Usui and Kanehara 2013). И наоборот, существуют также эффекты титрования, когда слишком много аберрантных структур ухудшают нормальный ответ контрольной точки.
В частности, ответ MSUC у мышей нарушается в присутствии слишком большого количества несинапсированных хромосом (Mahadevaiah et al. 2008; Kouznetsova et al.2009 г.). Это может указывать на предел сигнализации для ответа MSUC, а также может обеспечивать защиту от инициирования MSUC в
ранние стадии профазы мейоза, когда большинство хромосом не синапсировано.

Интеграция и разделение сигналов

Сложность сети контрольно-пропускных пунктов мейоза поднимает вопрос, как сигналы объединяются или разделяются. Банкомат и ATR
достичь интеграции сигнала, просто фосфорилируя многие из тех же сайтов-мишеней. Таким образом, наличие тупых концов ДНК и
ssDNA может вызывать задержку мейотической прогрессии (Hochwagen and Amon 2006; Wu and Burgess 2006), и обе киназы могут стимулировать резекцию ДНК и регулировать выбор партнера для репарации (Cartagena-Lirola et al. 2006; Carballo et al. 2008).

В других случаях, вероятно, необходимо избегать перекрестных помех между сигналами.Например, ATR Mec1 по-разному регулирует образование DSB в ответ на остановку репликации во время премейотической S-фазы по сравнению с лептонемой.
когда начинается формирование DSB (Argunhan et al. 2013; Blitzblau and Hochwagen 2013; Carballo et al. 2013; Cheng et al. 2013; Gray et al. 2013). Точно так же осевые белки (например, HORMAD1) собираются на хромосомах одновременно с репликацией ДНК, но становятся только ATR.
субстратов при формировании DSB (Carballo et al.2008; Wojtasz et al. 2009; Blitzblau et al. 2012; Cheng et al. 2013). Один из способов разделения сигналов — использование альтернативных сигнальных комплексов, таких как использование различных киназ CHK2.
(Blitzblau and Hochwagen 2013) или различные сигнальные платформы, как недавно было предложено для альтернативных комплексов 9-1-1, активных во время мыши
профаза мейоза (Lyndaker et al. 2013a, b; Василева и др. 2013). Решение о том, какой сигнальный комплекс будет в конечном итоге активирован, вероятно, будет определяться различным спектром MCN.
взаимодействия, которые возможны в ответвлениях репликации, DSB или несинапсированных регионах, и поэтому снова будут строго контекстными
зависимый.

Наконец, в настоящее время имеются существенные доказательства того, что сигнальная среда MCN эволюционирует в ходе профазы мейоза.
У S. cerevisiae и мыши наблюдаются явные различия во времени появления и исчезновения конкретных событий фосфорилирования, опосредованных MCN.
(Барчи и др., 2005; Беллани и др., 2005; Фукуда и др., 2012; Ченг и др., 2013). Особый интерес здесь представляет вступление в пахинему, которая связана с очевидным переключением в передаче сигналов и
свойства ответа МКС.Напр., Фосфорилированные формы HORMADs и CHK2 Mek1 специфически исчезают при пахинеме (Cartagena-Lirola et al. 2008; Fukuda et al. 2012; Cheng et al. 2013). В C. elegans экзогенные DSB могут запускать ядерную реорганизацию и стойкое фосфорилирование SUN-1 у лептонемы / зигонемы, но не у
pachynema (Woglar, Jantsch, 2013). Более того, выбор пути репарации экзогенных DSB также изменяется на более поздних стадиях профазы мейоза (Rosu et al.2011; Libuda et al. 2013). Временная эволюция активности MCN может в некоторых случаях быть результатом стадийно-специфической активации фосфатаз, которые удаляют
MCN-зависимые сигналы (Bailis et al. 2000; Hochwagen and Amon 2006; Falk et al. 2010; Cheng et al. 2013). Кроме того, в пространственно-структурированных гонадах многоклеточных животных временная дифференциация ответа контрольной точки также может
передаваться внешними сигналами. Например, у гермафродитов C. elegans апоптоз, индуцированный контрольной точкой, ограничивается передачей сигналов киназой Ras / MAP на позднюю пахинему, возможно, чтобы избежать
несоответствующая индукция гибели клеток на более ранних стадиях, когда преобладают DSB, индуцированные SPO11 (Rutkowski et al.2011). Таким образом, сеть MCN объединяет как пространственную, так и временную информацию, создавая сильно зависимый от контекста координационный центр.
для пошагового продвижения через профазу мейоза.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ

Наше понимание MCN стремительно прогрессировало за последние несколько лет, хотя и с новыми идеями, новыми
возникли экспериментальные проблемы. Все более очевидная взаимосвязанность MCN означает, что сигнальные выходы
следует понимать как совокупность сигнальных ветвей, которые модулируют и отвечают друг другу. Рассекая эту сеть
потребуются более точно регулируемые генетические инструменты, новые подходы к моделированию, а также лучшее описание мейотических
структура хромосомы. Обнадеживает тот факт, что темпы обнаружения прямых мишеней MCN у множества организмов, как
наряду с первыми приложениями анализа системного уровня, исследование MCN явно вышло на новый этап, и
понимание MCN становится доступным.В конечном итоге, конечно, основная цель этого исследования — использовать
новые знания о MCN для лучшего понимания наследования хромосом и фертильности человека. Поскольку MCN модулирует
время и активность мейотических процессов, частичные мутации с потерей функции компонентов MCN, как ожидается, будут иметь
большое влияние на качество гамет. В этом отношении многообещающим является растущее количество данных о пациентах с полным геномом.В
В ближайшие годы, основываясь на исследованиях, проведенных на модельных организмах, мы ожидаем, что эти данные дадут важную информацию
на высокую частоту самопроизвольных абортов и хромосомных врожденных дефектов у людей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Эта работа поддержана грантом GM088248 Национального института здоровья А.H.

Сноски

  • Редакторы: Стивен Ковальчиковски, Нил Хантер и Вольф-Дитрих Хейер

  • Дополнительные перспективы рекомбинации ДНК доступны на сайте www. cshperspectives.org

  • Авторские права © 2014 Лаборатория Колд Спринг Харбор Пресс; все права защищены

10.3B: Регулирование клеточного цикла на внутренних контрольно-пропускных пунктах

  1. Последнее обновление
  2. Сохранить как PDF
  1. Ключевые моменты
  2. Ключевые термины
  3. Регулирование на внутренних контрольных точках
  4. Контрольная точка G1
  5. Контрольная точка G2
  6. Контрольная точка M

Клеточный цикл контролируется тремя внутренними контрольными точками, которые оценивают состояние генетической информации .

Задачи обучения

  • Объяснить влияние внутренних контрольных точек на регуляцию клеточного цикла

Ключевые моменты

  • Контрольная точка — это одна из нескольких точек в цикле эукариотических клеток, в которых переход клетки к следующей стадии цикла может быть остановлен до тех пор, пока условия не станут благоприятными.
  • Повреждение ДНК и другие внешние факторы оцениваются на контрольно-пропускном пункте G1; если условия неадекватны, клетке не будет позволено продолжить S-фазу интерфазы.
  • Контрольная точка G2 гарантирует, что все хромосомы были реплицированы и что реплицированная ДНК не повреждается до того, как клетка войдет в митоз.
  • Контрольная точка M определяет, все ли сестринские хроматиды правильно прикреплены к микротрубочкам веретена до того, как клетка перейдет в стадию необратимой анафазы.

Ключевые термины

  • точка ограничения : (контрольная точка G1) точка в клеточном цикле животного, в которой клетка становится «преданной» клеточному циклу, который определяется внешними факторами и сигналами
  • Контрольная точка веретена : (контрольная точка M) предотвращает разделение дублированных хромосом до тех пор, пока каждая хромосома не будет должным образом прикреплена к шпинделю
  • циклин : любой из группы белков, регулирующих клеточный цикл путем образования комплекса с киназами
  • Контрольная точка G2 : гарантирует, что все хромосомы были реплицированы и что реплицированная ДНК не повреждена

Постановление на внутренних контрольно-пропускных пунктах

Важно, чтобы дочерние клетки были точными дубликатами родительской клетки. Ошибки в дупликации или распределении хромосом приводят к мутациям, которые могут передаваться каждой новой клетке, полученной из аномальной клетки. Чтобы предотвратить дальнейшее деление скомпрометированной клетки, механизмы внутреннего контроля работают в трех основных контрольных точках клеточного цикла. Контрольная точка — это одна из нескольких точек в цикле эукариотической клетки, в которой продвижение клетки к следующему этапу цикла может быть остановлено до тех пор, пока условия не станут благоприятными (например, будет восстановлена ​​ДНК). Эти контрольные точки возникают ближе к концу G 1 , на переходе G 2 / M и во время метафазы.

Рисунок \ (\ PageIndex {1} \): Внутренние контрольные точки во время клеточного цикла : клеточный цикл контролируется в трех контрольных точках. Целостность ДНК оценивается на контрольно-пропускном пункте G1. Правильная дупликация хромосом оценивается на контрольной точке G2. Присоединение каждой кинетохоры к волокну веретена оценивается в контрольной точке М.

G

1 Контрольно-пропускной пункт

Контрольная точка G 1 определяет, все ли условия благоприятны для продолжения деления клеток.Контрольная точка G 1 , также называемая точкой ограничения (у дрожжей), является точкой, в которой клетка необратимо присоединяется к процессу деления клетки. Внешние воздействия, такие как факторы роста, играют большую роль в переносе клетки через контрольную точку G 1 . Ячейка пройдет контрольную точку только в том случае, если она подходящего размера и имеет достаточные запасы энергии. На этом этапе клетка также проверяет наличие повреждений ДНК. Ячейка, не отвечающая всем требованиям, не перейдет в фазу S.Ячейка может остановить цикл и попытаться исправить проблемное состояние, или ячейка может перейти в фазу G 0 (неактивную) и ожидать дальнейших сигналов при улучшении условий.

Если клетка соответствует требованиям для контрольной точки G 1 , клетка перейдет в S-фазу и начнет репликацию ДНК. Этот переход, как и все основные переходы контрольных точек в клеточном цикле, сигнализируется циклинами и циклинзависимыми киназами (CDK). Циклины — это сигнальные молекулы, которые регулируют клеточный цикл.

G

2 Контрольно-пропускной пункт

Контрольная точка G 2 блокирует вход в митотическую фазу, если не выполняются определенные условия. Как и в случае с контрольной точкой G 1 , оцениваются размер клеток и запасы белка. Однако наиболее важная роль контрольной точки G 2 — гарантировать, что все хромосомы точно воспроизведены без ошибок или повреждений. Если механизмы контрольной точки обнаруживают проблемы с ДНК, клеточный цикл останавливается, и клетка пытается либо завершить репликацию ДНК, либо восстановить поврежденную ДНК.Если ДНК была правильно реплицирована, циклинзависимые киназы (CDK) сигнализируют о начале деления митотических клеток.

Контрольно-пропускной пункт M

Контрольная точка M возникает ближе к концу метафазной стадии митоза. Контрольная точка M также известна как контрольная точка веретена, потому что она определяет, все ли сестринские хроматиды правильно прикреплены к микротрубочкам веретена. Поскольку разделение сестринских хроматид во время анафазы является необратимым этапом, цикл не будет продолжаться до тех пор, пока кинетохоры каждой пары сестринских хроматид не будут прочно закреплены по крайней мере на двух веретенообразных волокнах, выходящих из противоположных полюсов клетки.

Репликация ДНК, фаза S, контроль контрольных точек

Альбертс Б. Репликация и рекомбинация ДНК. Nature 421 431–435 (2003). DOI: 10,1038 / природа01407.

Андерсон, С. и ДеПамфилис, М. Л. Метаболизм фрагментов Окадзаки во время репликации ДНК обезьяньего вируса 40. Журнал биологической химии 254 11495–11504 (1979).

Bailis, J.M. et al. Белки поддержания минихромосом взаимодействуют с белками контрольной точки и рекомбинационными белками, чтобы способствовать стабильности генома в S-фазе. Молекулярная и клеточная биология 28 1724–1738 (2008) doi: 10.1128 / MCB.01717-07.

Бохман, М.Л. & Schwacha, A. 2008. Комплекс Mcm2-7 обладает хеликазной активностью in vitro. Молекулярная ячейка 31 287–293. DOI: 10.1016 / j.molcel.2008.05.020.

Бохман, М.Л. & Schwacha, A. 2009. Комплекс Mcm: раскручивание механизма репликативной геликазы. Microbiol Mol Biol Rev 73 652–683. DOI: 10.1128 / MMBR.00019-09.

Caspari, T. Как активировать p53. Current Biology 10 R315–317 (2000) doi: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00439-5.

Chattopadhyay, S. & Bielinsky, A.K. Mcm10 человека регулирует каталитическую субъединицу ДНК-полимеразы-альфа и предотвращает повреждение ДНК. Молекулярная биология клетки 18 4085–4095 (2007) DOI: 10.1091 / mbc.E06-12-1148.

Цимприч, К.А. И Кортез, Д. 2008. ATR: важный регулятор целостности генома. Nature Reviews 9 616–627 (2007) DOI: 10. 1038 / nrm2450.

Cortez, D., Glick, G., & Elledge, S.J. Поддерживающие минихромосомы белки являются прямыми мишенями киназ контрольных точек ATM и ATR. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 101 10078–10083 (2004) doi: 10.1073 / pnas.0403410101.

Fien, K. et al. 2004. На использование праймера альфа-примазой ДНК-полимеразы влияет его взаимодействие с Mcm10p. Журнал биологической химии 279 16144–16153. DOI: 10.1074 / jbc.M512997200.

Forsburg, S.L. Хеликаза MCM: связывание контрольных точек с вилкой репликации. Biochemical Society Transactions 36 114–119 (2008).

Gambus, A. et al. Ключевая роль Ctf4 в связывании геликазы MCM2-7 с ДНК-полимеразой альфа в реплисоме эукариот. Журнал EMBO 28 2992–3004 (2009) doi: 10.1038 / emboj.2009.226.

Hubscher, U., Maga, G., & Spadari, S. Эукариотические ДНК-полимеразы. Ежегодный обзор биохимии 71 133–163 (2002) doi: 10. 1146 / annurev.biochem.71.0

.150041.

Katou, Y. et al. Белки контрольной точки S-фазы Tof1 и Mrc1 образуют стабильный комплекс паузы репликации. Природа 424 1078–1083 (2003) DOI: 10.1038 / nature01900.

Куприна Н. и др. Мутанты CTF4 (CHL15) обнаруживают дефектный метаболизм ДНК в дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Молекулярная и клеточная биология 12 5736–5747 (1992).

Лэнгстон, Л. Д. и О’Доннелл, М. Репликация ДНК: продолжайте двигаться и не обращайте внимания на разрыв. Молекулярная ячейка 23 155–160 (2006) doi: 10.1016 / j.molcel.2006.05.034.

Menoyo, A. et al. Соматические мутации в генах ответа на повреждение ДНК ATR и CHK1 при спорадических опухолях желудка с микросателлитной нестабильностью. Исследования рака 61 7727–7730 (2001).

Торговец, A.M. и другие. Повреждение фактора инициации репликации ДНК Mcm10 вызывает паузу вилок элонгации через источники хромосомной репликации в Saccharomyces cerevisiae. Молекулярная и клеточная биология 17 3261–3271 (1997).

Miles, J. & Formosa, T. Доказательства того, что POB1, белок Saccharomyces cerevisiae, который связывается с ДНК-полимеразой альфа, участвует в метаболизме ДНК in vivo. Молекулярная и клеточная биология 12 5724–5735 (1992).

Молдован, Г.Л., Пфандер, Б., и Йенч, С. PCNA, маэстро репликационной вилки. Cell 129 665–679 (2007) doi: 10.1016 / j.cell.2007.05.003.

Мойер, С.Е., Льюис, П.В. И Ботчан М.Р. Выделение комплекса Cdc45 / Mcm2-7 / GINS (CMG), кандидата на роль геликазы вилки репликации ДНК эукариот. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103 10236–10241 (2006) doi: 10.1073 / pnas.0602400103.

Paulsen, R.D. et al. Скрининг миРНК всего генома выявляет разнообразные клеточные процессы и пути, которые опосредуют стабильность генома. Молекулярная ячейка 35 228–239 (2009) DOI: 10. 1016 / j.molcel.2009.06.021.

Pizzagalli, A. et al. Ген ДНК-полимеразы I Saccharomyces cerevisiae: нуклеотидная последовательность, картирование чувствительной к температуре мутации и гомология белка с другими ДНК-полимеразами. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки 85 3772–3776 (1988).

Ремус, Д. и др .. Согласованная загрузка двойных гексамеров Mcm2-7 вокруг ДНК во время лицензирования начала репликации ДНК. Cell 139 719–730 (2009) DOI: 10.1016 / j.cell.2009.10.015.

Репликация ДНК, контрольная точка, синтез ДНК

Авраам,
R. T. Передача сигналов контрольной точки клеточного цикла через киназы ATM и ATR. Genes Dev 15 , 2177–2196 (2001).

Агилера А. и Гомес-Гонсалес Б. Геном
нестабильность: механистический взгляд на ее причины и последствия. Nat Rev Genet 9 , 204–217 (2008).

Annunziato, A. T. Разделенное решение: что происходит с
нуклеосомы во время репликации ДНК? Дж
Biol Chem
280 , 12065–12068
(2005).

Бодди, М. Н. и Рассел, П. Репликация ДНК
пропускной пункт. Curr. Биол. 11 , R953 – R956 (2001).

Бранзей Д. и Фойани М. Взаимодействие репликации
контрольные точки и восстанавливают белки на остановившихся вилках репликации. Восстановление ДНК (Amst) 6 , 994–1003 (2007).

Бранзей Д. и Фойани М. Регулирование репарации ДНК
на протяжении клеточного цикла. Нат Рев Мол
Cell Biol
9 , 297–308 (2008).

Бранзей Д. и Фойани М. Сохранение генома
стабильность на вилке репликации. Нат
Rev Mol Cell Biol
11 , 208–219
(2010).

Carr, A. M. Контрольные точки, зависимые от структуры ДНК, как
регуляторы репарации ДНК. Ремонт ДНК
(Amst)
1 , 983–994 (2002).

Дюроше, Д.И Джексон, С. П. ДНК-ПК, банкомат и ATR
как датчики повреждения ДНК: вариации на тему? Curr Opin Cell Biol 13 ,
225–231 (2001).

Groth, A. et al.
Проба с хроматином во время репликации и репарации ДНК. Cell 128 , 721–733 (2007).

Hartwell, L.H. & Weinert, T.A. Контрольно-пропускные пункты:
элементы управления, обеспечивающие порядок событий клеточного цикла. Наука 246 , 629–634
(1989).

Хеллер Р.К. и Мэрианс, К. Дж. Реплисомная сборка
и прямой перезапуск остановившихся вилок репликации. Nat Rev Mol Cell Biol 7 ,
932–943 (2006).

Хеникофф, С., Фуруяма, Т. и Ахмад, К. Хистон
варианты, сборка нуклеосом и эпигенетическое наследование. Тенденции Genet 20 , 320–326
(2004).

Кастан, М. Б. и Бартек, Дж. Контрольные точки клеточного цикла
и рак. Nature 432 , 316–323 (2004).

Катоу, Ю. et al.
Белки контрольной точки S-фазы Tof1 и Mrc1 образуют стабильную репликационную паузу
сложный. Nature 424 , 1078–1083 (2003).

Ламберт С., Фрогет Б. и Карр А. М. Арестованы.
обработка вилки репликации: взаимодействие между контрольными точками и рекомбинацией. Восстановление ДНК (Amst) 6 , 1042–1061 (2007).

Leman, A. R. et al.
al.
Human Timeless и Tipin стабилизируют вилки репликации и облегчают
сестринско-хроматидное сцепление. J Cell Sci
123 , 660–670 (2010).

McFarlane, R.J., Mian, S. & Dalgaard, J.Z.
многие аспекты роли белковых семейств Тим-Типин в биологии хромосом. Cell Cycle 9 , 700–705 (2010).

Нэсмит, К. и Херинг, К. Х. Когезин: его роли
и механизмы. Annu Rev Genet 43 , 525–558 (2009).

Noguchi, E. et al.
al.
Swi1 и Swi3 — компоненты комплекса защиты репликационной вилки
в делящихся дрожжах. Mol Cell Biol 24 , 8342–8355 (2004).

Nyberg, K. A. et al.
al.
НА ПУТИ ПОДДЕРЖАНИЯ ГЕНОМА: Повреждение ДНК и контрольные точки репликации. Анну Рев Генет 36 , 617–656 (2002).

Паулсен, Р. Д. и Симприх,
К. А. Путь ATR: тонкая настройка вилки. Восстановление ДНК (Amst) 6 ,
953–966 (2007).

Uhlmann, F. Вопрос выбора: установление сцепления сестринских хроматид. Сообщения EMBO 10 , 1095-1102 (2009).

контрольных точек клеточного цикла | Биология для майоров I

Определите и объясните важные контрольные точки, через которые клетка проходит в течение клеточного цикла

Как мы только что узнали, клеточный цикл — довольно сложный процесс. Чтобы убедиться, что все идет правильно, в цикле есть контрольные точки. Давайте узнаем об этом и о том, как они помогают контролировать клеточный цикл.

Цели обучения

  • Определите важные контрольные точки в делении клеток
  • Объясните, как ошибки в делении клеток связаны с раком

Длина клеточного цикла сильно различается даже в пределах клеток одного организма.У людей частота обновления клеток колеблется от нескольких часов на раннем этапе эмбрионального развития до в среднем от двух до пяти дней для эпителиальных клеток и до всей жизни человека, проведенного в G 0 специализированными клетками, такими как корковые нейроны. или клетки сердечной мышцы. Также существует вариация времени, которое клетка проводит в каждой фазе клеточного цикла. Когда быстро делящиеся клетки млекопитающих выращивают в культуре (вне тела в оптимальных условиях роста), продолжительность цикла составляет около 24 часов.В быстро делящихся человеческих клетках с 24-часовым клеточным циклом фаза G 1 длится примерно девять часов, фаза S длится 10 часов, фаза G 2 длится примерно четыре с половиной часа, а фаза M длится примерно четыре с половиной часа. длится примерно полчаса. У ранних зародышей плодовых мушек клеточный цикл завершается примерно за восемь минут. Время событий клеточного цикла контролируется механизмами, которые являются как внутренними, так и внешними по отношению к клетке.

Регулирование клеточного цикла внешними событиями

И инициация, и ингибирование клеточного деления запускаются внешними по отношению к клетке событиями, когда она собирается начать процесс репликации.Событие может быть таким простым, как смерть соседней клетки, или столь же масштабным, как выброс гормонов, способствующих росту, таких как гормон роста человека (HGH). Недостаток гормона роста может подавлять деление клеток, что приводит к карликовости, в то время как избыток гормона роста может привести к гигантизму. Скученность клеток также может препятствовать делению клеток. Другой фактор, который может инициировать деление клетки, — это размер клетки; по мере роста клетки она становится неэффективной из-за уменьшения отношения поверхности к объему. Решение этой проблемы — разделить.

Независимо от источника сообщения, ячейка получает сигнал, и серия событий внутри ячейки позволяет ей перейти в промежуточную фазу. Двигаясь вперед от этой начальной точки, все параметры, требуемые во время каждой фазы клеточного цикла, должны быть соблюдены, иначе цикл не может продолжаться.

Положение на внутренних контрольно-пропускных пунктах

Важно, чтобы продуцируемые дочерние клетки были точными дубликатами родительской клетки. Ошибки в дупликации или распределении хромосом приводят к мутациям, которые могут передаваться каждой новой клетке, полученной из аномальной клетки. Чтобы предотвратить дальнейшее деление скомпрометированной клетки, существуют механизмы внутреннего контроля, которые работают в трех основных контрольных точках клеточного цикла. Контрольная точка — это одна из нескольких точек в цикле эукариотической клетки, в которой переход клетки к следующей стадии цикла может быть остановлен до тех пор, пока условия не станут благоприятными. Эти контрольные точки возникают ближе к концу G 1 , на переходе G 2 / M и во время метафазы (рисунок 1).

Рисунок 1. Клеточный цикл контролируется в трех контрольных точках.Целостность ДНК оценивается на контрольно-пропускном пункте G 1 . Правильная дупликация хромосом оценивается на контрольной точке G 2 . Присоединение каждой кинетохоры к волокну веретена оценивается в контрольной точке М.

G

1 КПП

Контрольная точка G 1 определяет, все ли условия благоприятны для продолжения деления клеток. Контрольная точка G 1 , также называемая точкой ограничения (у дрожжей), является точкой, в которой клетка необратимо присоединяется к процессу деления клетки. Внешние воздействия, такие как факторы роста, играют большую роль в переносе клетки через контрольную точку G 1 . Помимо адекватных резервов и размера клеток, на контрольно-пропускном пункте G 1 проводится проверка на повреждение геномной ДНК. Ячейка, не отвечающая всем требованиям, не сможет перейти в фазу S. Ячейка может остановить цикл и попытаться исправить проблемное состояние, или ячейка может перейти в G 0 и ожидать дальнейших сигналов, когда условия улучшатся.

G

2 КПП

Контрольная точка G 2 блокирует вход в митотическую фазу, если не выполняются определенные условия. На контрольно-пропускном пункте G 1 оценивается размер клеток и запасы белка. Однако наиболее важная роль контрольной точки G 2 — гарантировать, что все хромосомы реплицированы и реплицируемая ДНК не повреждена. Если механизмы контрольной точки обнаруживают проблемы с ДНК, клеточный цикл останавливается, и клетка пытается либо завершить репликацию ДНК, либо восстановить поврежденную ДНК.

Контрольно-пропускной пункт M

Контрольная точка M возникает ближе к концу метафазной стадии кариокинеза. Контрольная точка M также известна как контрольная точка веретена, потому что она определяет, все ли сестринские хроматиды правильно прикреплены к микротрубочкам веретена. Поскольку разделение сестринских хроматид во время анафазы является необратимым этапом, цикл не будет продолжаться до тех пор, пока кинетохоры каждой пары сестринских хроматид не будут прочно закреплены по крайней мере на двух веретенообразных волокнах, выходящих из противоположных полюсов клетки.

Посмотрите, что происходит в контрольных точках G 1 , G 2 и M, загрузив эту анимацию клеточного цикла.

Регулятор молекул клеточного цикла

В дополнение к внутренне контролируемым контрольным точкам есть две группы внутриклеточных молекул, которые регулируют клеточный цикл. Эти регуляторные молекулы либо способствуют переходу клетки к следующей фазе (положительная регуляция), либо останавливают цикл (отрицательная регуляция). Молекулы-регуляторы могут действовать индивидуально или влиять на активность или продукцию других регуляторных белков.Следовательно, отказ одного регулятора может почти не повлиять на клеточный цикл, особенно если одно и то же событие контролируется более чем одним механизмом. И наоборот, действие недостаточного или нефункционирующего регулятора может быть широкомасштабным и, возможно, фатальным для клетки, если затронуты несколько процессов.

Положительная регуляция клеточного цикла

Две группы белков, называемые циклинами и циклинзависимыми киназами (Cdks), отвечают за прохождение клетки через различные контрольные точки.Уровни четырех циклиновых белков колеблются на протяжении клеточного цикла предсказуемым образом (рис. 2). Повышение концентрации циклиновых белков вызывается как внешними, так и внутренними сигналами. После того, как клетка переходит к следующей стадии клеточного цикла, циклины, которые были активны на предыдущей стадии, разлагаются.

Рис. 2. Концентрации циклиновых белков изменяются на протяжении клеточного цикла. Существует прямая корреляция между накоплением циклина и тремя основными контрольными точками клеточного цикла.Также обратите внимание на резкое снижение уровней циклина после каждой контрольной точки (переход между фазами клеточного цикла), поскольку циклин разрушается цитоплазматическими ферментами. (кредит: модификация работы «WikiMiMa» / Wikimedia Commons)

Циклины регулируют клеточный цикл только тогда, когда они прочно связаны с Cdks. Чтобы быть полностью активным, комплекс Cdk / cyclin также должен фосфорилироваться в определенных местах. Как и все киназы, Cdks представляют собой ферменты (киназы), которые фосфорилируют другие белки. Фосфорилирование активирует белок, изменяя его форму.Белки, фосфорилированные Cdks, участвуют в продвижении клетки к следующей фазе (рис. 3). Уровни белков Cdk относительно стабильны на протяжении клеточного цикла; однако концентрации циклина колеблются и определяют, когда образуются комплексы Cdk / циклин. Различные циклины и Cdks связываются в определенных точках клеточного цикла и, таким образом, регулируют разные контрольные точки.

Рисунок 3. Циклинзависимые киназы (Cdks) — это протеинкиназы, которые при полной активации могут фосфорилировать и, таким образом, активировать другие белки, которые продвигают клеточный цикл мимо контрольной точки.Чтобы стать полностью активированным, Cdk должен связываться с белком циклина, а затем фосфорилироваться другой киназой.

Поскольку циклические колебания уровней циклина основаны на времени клеточного цикла, а не на конкретных событиях, регуляция клеточного цикла обычно происходит либо с помощью одних молекул Cdk, либо комплексов Cdk / циклин. Без определенной концентрации полностью активированных комплексов циклин / Cdk клеточный цикл не может проходить через контрольные точки.

Хотя циклины являются основными регуляторными молекулами, которые определяют поступательный импульс клеточного цикла, существует несколько других механизмов, которые регулируют ход цикла с отрицательными, а не положительными эффектами. Эти механизмы по существу блокируют развитие клеточного цикла до разрешения проблемных состояний. Молекулы, препятствующие полной активации Cdk, называются ингибиторами Cdk. Многие из этих молекул-ингибиторов прямо или косвенно контролируют конкретное событие клеточного цикла. Блок, наложенный на Cdks молекулами ингибитора, не будет удален до тех пор, пока не будет выполнено определенное событие, которое отслеживает ингибитор.

Отрицательная регуляция клеточного цикла

Вторая группа регуляторных молекул клеточного цикла — негативные регуляторы.Отрицательные регуляторы останавливают клеточный цикл. Помните, что при положительном регулировании активные молекулы заставляют цикл прогрессировать.

Наиболее изученными негативными регуляторными молекулами являются белок ретинобластомы (Rb), p53 и p21. Белки ретинобластомы представляют собой группу белков-супрессоров опухолей, распространенных во многих клетках. Обозначения 53 и 21 относятся к функциональным молекулярным массам белков (p) в килодальтонах. Многое из того, что известно о регуляции клеточного цикла, получено в результате исследований, проведенных с клетками, утратившими регуляторный контроль.Было обнаружено, что все три из этих регуляторных белков повреждены или нефункциональны в клетках, которые начали бесконтрольно реплицироваться (стали злокачественными). В каждом случае основной причиной неконтролируемого прохождения клеточного цикла была неправильная копия регуляторного белка.

Rb, p53 и p21 действуют в первую очередь на контрольной точке G 1 . p53 — это многофункциональный белок, который имеет большое влияние на приверженность клетки к делению, потому что он действует, когда в клетках, которые подвергаются подготовительным процессам во время G 1 , есть поврежденная ДНК.Если обнаружена поврежденная ДНК, p53 останавливает клеточный цикл и привлекает ферменты для восстановления ДНК. Если ДНК не может быть восстановлена, p53 может вызвать апоптоз или самоубийство клетки, чтобы предотвратить дублирование поврежденных хромосом. По мере повышения уровня p53 запускается производство p21. p21 вызывает остановку цикла, продиктованного p53, путем связывания и ингибирования активности комплексов Cdk / циклин. По мере того, как клетка подвергается большему стрессу, накапливаются более высокие уровни p53 и p21, что снижает вероятность перехода клетки в S-фазу.

Rb оказывает регулирующее влияние на другие положительные белки-регуляторы. В основном Rb контролирует размер ячейки. В активном дефосфорилированном состоянии Rb связывается с белками, называемыми факторами транскрипции, чаще всего с E2F (рис. 4). Факторы транскрипции «включают» определенные гены, позволяя производить белки, кодируемые этим геном. Когда Rb связан с E2F, производство белков, необходимых для перехода G 1 / S, блокируется. По мере увеличения размера клетки Rb медленно фосфорилируется, пока не станет инактивированным.Rb высвобождает E2F, который теперь может включать ген, продуцирующий переходный белок, и этот конкретный блок снимается. Чтобы ячейка могла пройти через каждую из контрольных точек, все положительные регуляторы должны быть «включены», а все отрицательные регуляторы — «выключены».

Практический вопрос

Рис. 4. Rb останавливает клеточный цикл и освобождает его в ответ на рост клеток.

Rb и другие белки, негативно регулирующие клеточный цикл, иногда называют супрессорами опухолей.Как вы думаете, почему для этих белков подходит название «опухолевый супрессор»?

Показать ответ

Rb и другие негативные регуляторные белки контролируют деление клеток и, следовательно, предотвращают образование опухолей. Мутации, мешающие этим белкам выполнять свою функцию, могут привести к раку.

Рак и клеточный цикл

Рак включает множество различных заболеваний, вызываемых общим механизмом: неконтролируемым ростом клеток. Несмотря на избыточность и перекрывающиеся уровни контроля клеточного цикла, ошибки все же возникают.Одним из критических процессов, отслеживаемых механизмом контроля контрольных точек клеточного цикла, является правильная репликация ДНК во время S-фазы. Даже когда все средства контроля клеточного цикла полностью функциональны, небольшой процент ошибок репликации (мутаций) передается дочерним клеткам. Если изменения в нуклеотидной последовательности ДНК происходят в кодирующей части гена и не корректируются, возникает мутация гена. Все виды рака начинаются, когда мутация гена приводит к образованию дефектного белка, который играет ключевую роль в воспроизводстве клеток.Изменение в клетке, которое возникает из-за уродливого белка, может быть незначительным: возможно, небольшая задержка в связывании Cdk с циклином или Rb-белком, который отделяется от своей целевой ДНК, но все еще фосфорилируется. Однако даже незначительные ошибки могут способствовать более быстрому возникновению последующих ошибок. Снова и снова небольшие неисправленные ошибки передаются от родительской клетки к дочерним клеткам и усиливаются, поскольку каждое поколение производит больше нефункциональных белков из неисправленных повреждений ДНК. В конце концов, скорость клеточного цикла увеличивается по мере снижения эффективности механизмов контроля и восстановления. Неконтролируемый рост мутировавших клеток опережает рост нормальных клеток в этой области, что может привести к опухоли (~ oma ).

Протоонкогены

Гены, кодирующие позитивные регуляторы клеточного цикла, называются протоонкогенами . Протоонкогены — это нормальные гены, которые при определенных мутациях становятся онкогенами , генами, которые заставляют клетку становиться злокачественной. Подумайте, что может произойти с клеточным циклом в клетке с недавно приобретенным онкогеном.В большинстве случаев изменение последовательности ДНК приводит к менее функциональному (или нефункциональному) белку. Результат пагубен для клетки и, вероятно, помешает клетке завершить клеточный цикл; тем не менее, организм не пострадает, потому что мутация не будет перенесена. Если клетка не может воспроизводиться, мутация не распространяется и ущерб минимален. Однако иногда мутация гена вызывает изменение, которое увеличивает активность положительного регулятора. Например, мутация, которая позволяет активировать Cdk без партнерства с циклином, может подтолкнуть клеточный цикл за контрольную точку до того, как будут выполнены все необходимые условия.Если полученные дочерние клетки будут слишком повреждены, чтобы подвергнуться дальнейшим клеточным делениям, мутация не будет распространяться, и организму не будет нанесен вред. Однако, если атипичные дочерние клетки способны претерпевать дальнейшие клеточные деления, последующие поколения клеток, вероятно, будут накапливать еще больше мутаций, возможно, в дополнительных генах, которые регулируют клеточный цикл.

Ген Cdk в приведенном выше примере — только один из многих генов, которые считаются протоонкогенами. Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, любой белок, который влияет на цикл, может быть изменен таким образом, чтобы перекрыть контрольные точки клеточного цикла.Онкоген — это любой ген, изменение которого приводит к увеличению скорости развития клеточного цикла.

Гены супрессоров опухолей

Подобно протоонкогенам, многие негативные регуляторные белки клеточного цикла были обнаружены в клетках, ставших злокачественными. Гены-супрессоры опухоли — это сегменты ДНК, которые кодируют белки-негативные регуляторы, тип регуляторов, которые при активации могут предотвращать неконтролируемое деление клетки. Коллективная функция наиболее изученных белков гена-супрессора опухолей, Rb, p53 и p21, заключается в создании препятствий на пути развития клеточного цикла до тех пор, пока не завершатся определенные события.Клетка, несущая мутированную форму негативного регулятора, может быть не в состоянии остановить клеточный цикл, если возникнет проблема. Подавители опухолей похожи на тормоза в автомобиле: неисправные тормоза могут способствовать автокатастрофе.

Мутировавшие гены р53 были идентифицированы более чем в половине всех опухолевых клеток человека. Это открытие неудивительно в свете множества ролей, которые белок p53 играет в контрольной точке G 1 . Клетка с дефектным p53 может не обнаружить ошибки в геномной ДНК (рис. 5).Даже если частично функциональный p53 действительно идентифицирует мутации, он больше не может сигнализировать о необходимых ферментах репарации ДНК. В любом случае поврежденная ДНК останется неисправленной. На этом этапе функциональный p53 сочтет клетку не подлежащей спасению и вызовет запрограммированную гибель клеток (апоптоз). Однако поврежденная версия p53, обнаруженная в раковых клетках, не может вызвать апоптоз.

Рис. 5. Роль нормального р53 — контролировать ДНК и снабжение кислородом (гипоксия — это состояние пониженного снабжения кислородом).Если обнаружено повреждение, p53 запускает механизмы восстановления. Если восстановление безуспешно, p53 сигнализирует об апоптозе. Клетка с аномальным белком p53 не может восстанавливать поврежденную ДНК и, следовательно, не может сигнализировать об апоптозе. Клетки с аномальным p53 могут стать злокачественными. (кредит: модификация работы Тьерри Сусси)

Утрата функции p53 имеет другие последствия для клеточного цикла. Мутировавший p53 может потерять способность запускать производство p21. Без адекватного уровня p21 нет эффективного блокирования активации Cdk.По сути, без полностью функционального p53 контрольная точка G 1 серьезно скомпрометирована, и клетка переходит прямо из G 1 в S, независимо от внутренних и внешних условий. По завершении этого укороченного клеточного цикла образуются две дочерние клетки, унаследовавшие мутированный ген p53. Учитывая неоптимальные условия, в которых воспроизводилась родительская клетка, вполне вероятно, что дочерние клетки приобретут другие мутации в дополнение к дефектному гену-супрессору опухоли.Клетки, такие как эти дочерние клетки, быстро накапливают как онкогены, так и нефункциональные гены-супрессоры опухолей. И снова результат — рост опухоли.

В этом видео рассматривается, как рак является побочным продуктом нарушенной репликации ДНК:

Вкратце: контрольные точки клеточного цикла

Каждый шаг клеточного цикла контролируется внутренними контрольными точками. В клеточном цикле есть три основных контрольных точки: одна ближе к концу G 1 , вторая на переходе G 2 / M и третья во время метафазы. Положительные молекулы регулятора позволяют клеточному циклу перейти к следующей стадии. Отрицательные молекулы регулятора контролируют клеточные условия и могут останавливать цикл до тех пор, пока не будут выполнены определенные требования.

Рак является результатом неконтролируемого деления клеток, вызванного нарушением механизмов, регулирующих клеточный цикл. Утрата контроля начинается с изменения последовательности ДНК гена, кодирующего одну из регуляторных молекул. Неправильные инструкции приводят к тому, что белок не функционирует должным образом.Любое нарушение работы системы мониторинга может привести к передаче дочерним клеткам других ошибок. Каждое последующее деление клеток приводит к появлению дочерних клеток с еще большим накопленным повреждением. В конце концов, все контрольные точки перестают функционировать, и быстро воспроизводящиеся клетки вытесняют нормальные клетки, что приводит к опухоли или лейкемии (раку крови).

Проверьте свое понимание

Ответьте на вопрос (ы) ниже, чтобы увидеть, насколько хорошо вы понимаете темы, затронутые в предыдущем разделе. В этом коротком тесте , а не засчитываются в вашу оценку в классе, и вы можете пересдавать его неограниченное количество раз.

Используйте этот тест, чтобы проверить свое понимание и решить, следует ли (1) изучить предыдущий раздел дальше или (2) перейти к следующему разделу.

Genentech, BioLineRx объединяют комбинацию ингибиторов контрольных точек

Последнее из долгих партнерских отношений по объединению ингибиторов PD1 и PD-L1 с другими подходами для повышения их эффективности в онкологии заключено в результате сделки между Genentech ($ RHHBY) и BioLineRx компании Рош. ($ BLRX).

Партнеры будут тестировать BL-8040, ведущего кандидата в онкологию BioLineRx, который является антагонистом CXCR4, в сочетании с атезолизумабом Genentech при множественных показаниях к раку в тестах фазы 1b, предназначенных для оценки безопасности и переносимости комбо, а также его фармакодинамических параметров в гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли.

«Это соглашение о сотрудничестве с Genentech по множественным показаниям рака знаменует собой наше второе сотрудничество с мировым лидером в области иммунотерапии рака для комбинации BL-8040 с одобренным ингибитором иммунных контрольных точек», — заявил финансовый директор и главный операционный директор BioLineRx Филип Серлин.«Ингибиторы иммунных контрольных точек — это новый класс многообещающих лекарств, которые произвели революцию в лечении рака; однако становится ясно, что некоторые типы опухолей потребуют комбинации иммунотерапии с другими классами лекарств».

Спонсор Agilent Technologies

Как бы вы хотели выиграть бесплатное место на рабочем месте в Lab Central для одного ученого на целый год? Примите участие в программе Agilent LabCentral Golden Ticket Winner

Одна инновационная компания по открытию лекарств или биотехнологическая компания получит Золотой билет — один год бесплатного индивидуального рабочего места на общем объекте LabCentral, включая все льготы для резидентов! Мы будем принимать заявки до 17 февраля 2021 года. Войдите сегодня!

Антагонисты CXCR4 могут мобилизовать иммунные клетки и вызывать прямую гибель опухолевых клеток. Этот класс также может быть эффективным для индукции миграции противоопухолевых Т-клеток в микроокружение опухоли. Ожидается, что это хорошо сочетается с атезолизумабом, который, как считается, активирует Т-клетки, как только миграция в опухоль усиливается BL-8040.

Атезолизумаб, известный под торговой маркой Tecentriq, является краеугольным камнем иммунотерапии Genentech.У него только что были положительные данные фазы III по немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ) второй линии, и у него есть дата рассмотрения 19 октября в НМРЛ в рамках приоритетного рассмотрения в FDA.

Он подлежит рассмотрению специально для лечения пациентов с НМРЛ, заболевание которых прогрессировало во время или после химиотерапии на основе платины, а также для пациентов с положительной по мутации EGFR или ALK-положительной опухолью; Агентство также присвоило лекарство прорыв в терапии этого показания.

Tecentriq, одобренный FDA в мае для лечения рака мочевого пузыря, был первым одобренным ингибитором PD-L1.

По новому соглашению Genentech оплатит и проведет несколько исследований фазы Ib при нескольких показаниях к солидным опухолям. BioLineRx также поддержит и проведет еще одно исследование фазы Ib у пациентов с острым миелоидным лейкозом. Ожидается, что все исследования будут открытыми, с участием одной группы.

Micro cap BioLineRx немного поднялся в новостях, но его оценка остается немногим выше 50 миллионов долларов.

Сигнальный путь иммунной контрольной точки — Creative Diagnostics

Что такое иммунный контрольно-пропускной пункт?

Иммунные контрольные точки — это регуляторы иммунной системы.Эти пути имеют решающее значение для самотолерантности, которая предотвращает беспорядочную атаку иммунной системы клеток. Следовательно, иммунный ответ жестко регулируется, и существует множество механизмов для предотвращения аутоиммунных реакций на собственные белки. Эти механизмы реализуются иммунными молекулами контрольных точек. Молекулы контрольных точек включают цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4, запрограммированную смерть-1, ген активации лимфоцитов-3, Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый белок-3 и некоторые другие.Экспрессия этих молекул контрольных точек на Т-клетках представляет собой важный механизм, который иммунная система использует для регулирования ответов на собственные белки. Последние клинические данные показывают, что эти молекулы Checkpoint играют решающую роль в объективных ответах опухолей и улучшают общую выживаемость.

Рисунок 1. Избранные пути иммунной контрольной точки.
Взято из Ежегодного собрания P.Sharma 2012 ASCO.

Сигнальный путь иммунной контрольной точки

1.Строительство дорожки

В сигнальном пути иммунных контрольных точек есть два типа молекул контрольных точек. Один из них — активировать иммунную систему, другой — подавлять иммунную систему. Это рецепторы клеточной поверхности, которые вызывают изменения в функции клеток, связываясь с лигандами, секретируемыми другими клетками. Исследователи завершили классификацию этих молекул иммунных контрольных точек путем выявления фенотипов на моделях дефектов животных.

Стимулирующие молекулы контрольных точек

Есть восемь молекул контрольной точки активации.Четыре молекулы стимулирующих контрольных точек являются членами суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) — CD27, CD40, OX40, GITR и CD137. Еще две молекулы стимулирующих контрольных точек относятся к суперсемейству B7-CD28 — собственно CD28 и ICOS.

  • CD27 — эта молекула поддерживает антиген-специфическую экспансию наивных Т-клеток и жизненно важна для генерации Т-клеточной памяти. Это также маркер памяти В-клеток. Его активность регулируется временной доступностью его лиганда, CD70, на лимфоцитах и ​​дендритных клетках.
  • CD28 — эта молекула конститутивно экспрессируется почти на всех CD4 + T-клетках человека и примерно на половине всех CD8 T-клеток. Связывание с двумя его лигандами, CD80 и CD86, экспрессируемыми на дендритных клетках, вызывает экспансию Т-клеток. CD28 был мишенью для TGN1412, который вызывал тяжелые воспалительные реакции.
  • CD40 — Эта молекула, обнаруженная на множестве клеток иммунной системы, включая антигенпрезентирующие клетки, имеет CD40L, также известный как CD154, и временно экспрессируется на поверхности активированных CD4 + Т-клеток в качестве лиганда.Известно, что передача сигнала CD40 «лицензирует» дендритные клетки на созревание и тем самым запускает активацию и дифференцировку Т-клеток.
  • CD122 — Эта молекула, которая является субъединицей бета-рецептора интерлейкина-2, как известно, увеличивает пролиферацию эффекторных Т-клеток CD8 +.
  • CD137 — Когда эта молекула, также называемая 4-1BB, связывается лигандом CD137, результатом является пролиферация Т-клеток. Также известно, что передача сигналов, опосредованная CD137, защищает Т-клетки и, в частности, CD8 + Т-клетки от гибели клеток, вызванной активацией.
  • OX40 — Эта молекула, также называемая CD134, имеет OX40L или CD252 в качестве лиганда. Подобно CD27, OX40 способствует размножению эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти, однако он также известен своей способностью подавлять дифференцировку и активность Т-регуляторных клеток, а также регулировать выработку цитокинов.
  • GITR — сокращение от индуцированного глюкокортикоидами гена, связанного с семейством TNFR, вызывает рост Т-клеток, включая рост регуляторных Т-клеток.Лиганд GITR в основном экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках.
  • ICOS — эта молекула, сокращенно от Inducible T-cell costimulator, также называемая CD278, экспрессируется на активированных Т-клетках. Его лиганд — ICOSL, экспрессируется в основном на В-клетках и дендритных клетках. Эта молекула играет важную роль в эффекторной функции Т-клеток.

Ингибирующие молекулы контрольной точки

Из-за превосходной эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении опухолей они получили больше внимания и исследований со стороны ученых.

  • A2AR — аденозиновый рецептор A2A считается важной контрольной точкой в ​​терапии рака, потому что аденозин в иммунном микросреде, ведущий к активации рецептора A2a, представляет собой петлю отрицательной иммунной обратной связи, а в микроокружении опухоли есть относительно высокие концентрации аденозина.
  • B7-h4, также называемый CD276, изначально считался костимулирующей молекулой, но теперь рассматривается как ко-ингибирующий.
  • B7-h5, также называемый VTCN1, экспрессируется опухолевыми клетками и ассоциированными с опухолью макрофагами и играет роль в ускользании от опухоли.
  • BTLA — эта молекула, сокращение от B и T Lymphocyte Attenuator, также называемая CD272, имеет HVEM (Herpesvirus Entry Mediator) в качестве лиганда. Поверхностная экспрессия BTLA постепенно снижается во время дифференцировки CD8 + T-клеток человека от фенотипа наивных до эффекторных клеток, однако опухолеспецифические человеческие CD8 + T-клетки экспрессируют высокие уровни BTLA.
  • CTLA-4 — сокращение от Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4, также называемого CD152. Экспрессия CTLA-4 на регуляторных Т-клетках служит для контроля пролиферации Т-клеток.
  • IDO — сокращение от индолеамин 2, 3-диоксигеназа, это катаболический фермент триптофана с иммуно-ингибирующими свойствами. IDO, как известно, подавляет Т- и NK-клетки, генерирует и активирует регуляторные Т-клетки и клетки-супрессоры миелоидного происхождения и способствует ангиогенезу опухоли.
  • KIR — сокращение от Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, является рецептором для молекул MHC Class I на естественных киллерных клетках.
  • LAG3 — сокращение от Lymphocyte Activation Gene-3, работает для подавления иммунного ответа путем воздействия на регуляторные Т-клетки, а также прямого воздействия на CD8 + Т-клетки.
  • PD-1 — сокращение от рецептора Programmed Death 1 (PD-1), имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2. Преимущество нацеливания на PD-1 состоит в том, что он может восстановить иммунную функцию в микросреде опухоли.
  • TIM-3 — сокращение от T-cell Immunoglobulin domain и Mucin domain 3, экспрессируется на активированных CD4 + T-клетках человека и регулирует цитокины Th2 и Th27. TIM-3 действует как негативный регулятор функции Th2 / Tc1, вызывая гибель клеток при взаимодействии с его лигандом, галектином-9.
  • VISTA (белок) — сокращение от V-домена Ig, супрессор активации Т-клеток, VISTA в первую очередь экспрессируется на гематопоэтических клетках, поэтому последовательная экспрессия VISTA на лейкоцитах в опухолях может позволить блокаде VISTA быть эффективной в широком диапазоне солидных опухолей.

2. Регламент пути

Активация

После того, как молекула активирующей иммунной контрольной точки связывается с соответствующим лигандом, она посылает сигнал активации Т-клетке. Т-лимфоциты умеренно активированы. Активация CD4 + Т-клеток происходит за счет одновременного взаимодействия Т-клеточного рецептора и костимулирующей молекулы (например, CD28 или ICOS) на Т-клетке пептидом главного комплекса гистосовместимости (MHCII) и костимулирующими молекулами на APC. .Оба необходимы для выработки эффективного иммунного ответа. Сигнальные пути, расположенные ниже костимулирующих молекул, обычно включают путь PI3K, генерирующий PIP3 на плазматической мембране и рекрутирующий PH-домен, содержащий сигнальные молекулы, такие как PDK1, которые необходимы для активации PKCθ и возможной продукции IL-2, что, в свою очередь, активирует вся иммунная система.

Глушитель

В нормальных условиях лиганды, которые связываются с молекулами ингибирующих иммунных контрольных точек, секретируются, так что иммунная система может быть иммунизирована против собственных белков.Некоторые из этих путей уже описаны, а некоторые до сих пор неясны. В доказанном пути мы знаем, что CTLA-4 является гомологом CD28 и играет важную роль в развитии периферической толерантности к собственным белкам. B7–1 (CD80) и B7–2 (CD86) являются основными лигандами CTLA-4. При связывании B7-1 или B7-2 CTLA-4 рекрутирует фосфатазы SHP2 и PP2A через мотив YVKM в своем цитоплазматическом домене. Рекрутирование SHP2 приводит к ослаблению передачи сигналов TCR за счет дефосфорилирования цепи CD3ζ.Рекрутирование PP2A приводит к дефосфорилированию AKT ниже по течению, дополнительно подавляя путь активации Т-клеток. Лигирование PD-1 с помощью PD-L1 или PD-L2 также рекрутирует SHP2 в домен ITSM, что приводит к проксимальному снижению передачи сигналов TCR к мембране. Передача сигналов LAG-3 зависит от взаимодействия с его лигандом, MHC II, а также с его внутриклеточным доменом KIEELE. TIM-3 связывается с галектином-9, а также с другими лигандами. В отсутствие связывания лиганда TIM-3 ассоциирован с Bat3, защищая клетку от опосредованного TIM-3 ингибирования и обеспечивая большую активацию.Однако, как только TIM-3 связывается с галектином-9, Y265 фосфорилируется, и взаимодействие с Bat3 нарушается, что позволяет TIM-3 доставлять тормозные сигналы к Т-клетке. BTLA и CD160 связываются с медиатором проникновения вируса герпеса. BTLA содержит внутриклеточный домен ITIM, который может играть важную роль в передаче сигналов. 2B4 имеет четыре внутриклеточных ITSM-домена и связывается с CD48, но дальнейшие механизмы передачи сигналов плохо изучены.

Иммунотерапия рака

Первый рецептор иммунной контрольной точки, цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), который был обнаружен и идентифицирован, впервые показал тесную связь с лечением рака.В моделях на животных антитела, блокирующие CTLA-4, могут опосредовать регресс сформировавшихся опухолей. Это наблюдение напрямую привело к клиническому выявлению моноклональных антител CTLA-4 у онкологических больных. Основным ограничением терапии, блокирующей CTLA-4, является высокий уровень иммунных токсических эффектов. Многие из побочных реакций, которые наблюдаются у пациентов, принимающих анти-CTLA-4, такие как сыпь, колит, тиреоидит и гепатит. Десятки молекул иммунных контрольных точек, следующая прямая клиническая контрольная точка иммунитета — это включение молекулы запрограммированной смерти 1.Это ингибирующий рецептор, экспрессируемый на активированных опухолеспецифических CD4-позитивных клетках и CD8-позитивных Т-лимфоцитах, и его первичный лиганд, PD-L1, также экспрессируется при различных типах рака. В отличие от ранее активированного CTLA-4, который модулирует системный иммунитет Т-лимфоцитов, контрольная точка PD-1 регулирует только активность миграции цитотоксических Т-лимфоцитов в опухоли. Экспрессия лиганда PD-L1 является избирательной и не чрезмерно экспрессируется в нормальных воспалительных тканях. Это позволяет блокировать биологические эффекты препарата пути PD-1, который намного менее токсичен, чем анти-CTLA-4.Первоначальный успех иммунотерапии рака путем прямой активации противоопухолевого иммунитета опухолевыми вакцинами или рекомбинантными цитокинами или путем инъекции подготовленных опухолеспецифических иммунных клеток привел к ограниченному успеху. Пока научные исследования не смогут лучше понять взаимодействие между раком и иммунной системой, иммунология опухолей совершит огромный скачок вперед.

Номер ссылки

  1. Уильямс М. А., Беван М. Дж. Эффектор и дифференциация CTL памяти. Ежегодный обзор иммунологии , 2007, 25 (1): 171–192.
  2. Кристофер Дж. Н., Чарльз Г. Д. Молекулярные пути: коэкспрессия молекул иммунных контрольных точек: сигнальные пути и значения для иммунотерапии рака. Американская ассоциация исследований рака , 2013, 19: 4917-4924.
  3. Падмани С., Джеймс П. А. Будущее иммунной контрольной терапии. НАУКА , 2015, 348 (6230): 56-61.
  4. Дрю М. П.Блокада иммунных контрольных точек в иммунотерапии рака. Nature Reviews Cancer , 2012, 12 (4): 252–264.

Twitter
Facebook

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *